抗生素的过度使用和滥用已导致抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）成为全球公共卫生安全的重大威胁。在抗生素治疗压力下，细菌通过形成持留菌（Persister）这一特殊亚群来逃避抗生素的杀伤。持留菌在基因组上未发生突变，但通过进入代谢休眠状态耐受抗生素，并在治疗结束后迅速恢复活性，导致感染反复发作，使得持留菌成为AMR研究的重要焦点。以往研究表明，乙醛酸循环（Glyoxylate shunt）是一种替代三羧酸循环的代谢途径，能够在营养匮乏条件下帮助细菌利用乙酸和脂肪酸等非糖原的碳源进行糖异生，从而维持能量供应和细胞存活。这一代谢适应机制被认为是持留菌在抗生素压力下存活的重要原因。

2025年3月3日，复旦大学生物医学研究院叶丹/熊跃课题组在 Cell Metabolism 杂志上发表题为 Pathogen-derived glyoxylate inhibits Tet2 DNA dioxygenase to facilitate bacterial persister formation 研究论文，首次报道了细菌来源的代谢物—乙醛酸（glyoxylate）不仅仅是碳源物质，还是新型表观遗传调控分子，并证明乙醛酸通过抑制宿主表观酶TET2活性介导免疫逃逸的全新机制（图1）。

图1. 病原菌来源的乙醛酸通过抑制宿主TET2促进持留菌形成

在该工作中，首先基于虚拟筛选预测与TET2蛋白结合的代谢物，结合体外酶活实验和核磁共振（NMR）等技术，证实乙醛酸作为α-酮戊二酸（α-KG）结构类似物，竞争结合TET2蛋白的酶催化中心。在巨噬细胞感染沙门氏菌的过程中，细菌通过迅速激活乙醛酸循环，使胞内乙醛酸浓度升高至~400 µM，这一浓度远超其抑制TET2的IC50值。乙醛酸削弱Stat1-Tet2复合物的去甲基化功能，阻断JAK-STAT信号通路下游基因，包括Nos2等抗菌基因的持续激活，为持留菌的生存创造了有利的免疫抑制环境。

在体内模型中，通过外源性补充维生素C激活TET2酶活，并联合抗生素治疗，显著减少了持留菌在小鼠各器官的定植和生存。值得注意的是，维生素C与抗生素的联合疗法不仅延缓了细菌感染的复发时间，还显著延长了感染小鼠的生存期。这一疗效仅在野生型小鼠中观察到，而在携带 Tet2HxD失活突变体的小鼠中未出现，充分说明宿主TET2功能完整性对于清除持留菌的关键作用。该研究为理解宿主-病原体互作、免疫代谢及疾病治疗提供了全新视角，并为开发针对病原菌代谢适应和免疫逃逸的治疗策略奠定了重要的理论基础。

代谢物不仅是细胞能量代谢的中间产物，还是重要的表观遗传调控因子。叶丹研究员及团队长期致力于研究细胞代谢与表观遗传的交互调控机理及功能，相继报道2-羟基戊二酸（2-HG）、延胡索酸（Fumarate）、琥珀酸（Succinate）和衣康酸（Itaconate）等代谢物在肿瘤或免疫细胞中调控基因表达（Genes&Development, 2012; Molecular Cell, 2015; Trends in Cancer, 2018; Nature Cell Biology, 2022；Trends Endocrinol Metab, 2024等）。与上述代谢物不同，乙醛酸（glyoxylate）是病原菌来源的代谢物，通过抑制宿主细胞的表观酶TET2活性介导免疫逃逸。这一发现首次将代谢物与表观遗传调控的研究范畴，从单一细胞类型拓展至宿主-病原体互作的复杂生物系统中，将为微生物组学、免疫学和肿瘤学等领域的交叉研究提供新思路。

复旦大学生物医学研究院（原）博士后/复旦大学附属金山医院（现）助理研究员程舟礼、复旦大学生物医学研究院博士研究生张姝媛为本文共同第一作者。叶丹研究员和熊跃教授为共同通讯作者。该工作得到了西湖大学管坤良教授、复旦大学生物医学研究院陈飞研究员、复旦大学基础医学院吕亮东副教授、复旦大学生命科学学院黄广华教授、中科院上海有机化学研究所曹春阳教授、同济大学史偈君教授和薛剑煌教授、复旦大学附属中山医院钟鸣教授、复旦大学附属金山医院武多娇研究员和李刚教授等的合作支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00020-8