自20世纪50年代四环素类药物被发现以来，它们一直被广泛用于治疗各种细菌感染。然而，随着时间的推移，细菌对四环素的耐药性问题逐渐显现，促使科学家们开发新一代四环素类药物，如替加环素。作为第三代四环素类抗生素，替加环素具有更广泛的抗菌谱和更高的亲和力，能够有效克服许多细菌的耐药机制。除了抗菌作用，替加环素还显示出抗炎和抗肿瘤活性，尤其在治疗急性髓系白血病和其他癌症方面表现出潜力。然而，其对人体细胞的分子作用机制一直未被完全揭示。

2024年6月28日，复旦大学生物医学研究院程净东课题组在Nature Communications上发表了一篇题为“Structural basis for differential inhibition of eukaryotic ribosomes by Tigecycline”的研究论文。该研究揭示，在临床相关浓度下，替加环素不仅能够抑制A位点tRNA的结合，还能直接抑制线粒体55S核糖体的肽酰转移中心。相比之下，替加环素对细胞质内的80S核糖体没有抑制作用。

 该研究利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，成功解析了替加环素与人类线粒体55S、39S核糖体以及细胞质80S核糖体复合物的高分辨率结构。在临床相关浓度下，替加环素能够高效地靶向人类55S线粒体核糖体，通过阻碍A位点tRNA的结合和直接阻断肽酰转移中心（PTC），从而抑制线粒体蛋白质的合成。这种作用在结构上与细菌70S核糖体的抑制机制有所不同，揭示了替加环素对真核细胞核糖体具有特异性的抑制模式。与此同时，生理浓度的替加环素并不会对人80S核糖体的功能造成显著影响，这也解释了其在抗肿瘤领域的潜力，即高度依赖线粒体功能的肿瘤细胞相比正常细胞对替加环素更为敏感。虽然在临床浓度下替加环素并不会抑制细胞质80S核糖体，但他们观察到，在高浓度条件下，替加环素能够在人类和酵母的80S核糖体上识别并结合到另一个保守位点，这一结合可能限制了L1茎部的运动，从而影响核糖体功能。

本研究的结论不仅为理解替加环素的抗菌和抗肿瘤活性提供了分子层面的解析，并且增进了我们对抗生素作用机制的理解，还为未来药物设计和治疗策略的开发提供了新方向。

复旦大学博士生李相、王梦娇和德国慕尼黑大学的Timo Denk博士为该论文的共同第一作者，复旦大学生物医学研究院和附属闵行医院的程净东青年研究员以及德国慕尼黑大学的Roland Beckmann教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49797-7#citeas