肝细胞癌占原发性肝癌的75%-85%。对于早期肝癌，手术切除或肝移植是主要的治疗方案。然而，对于晚期、转移性或局部复发性肝癌，由于肿瘤细胞转移或对残留肝脏不耐受，往往不适合手术切除。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效靶向血管内皮生长因子受体。利用抗程序性死亡-1受体（PD1）或程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的免疫检查点阻断疗法代表了一种新型治疗策略，已被广泛用于治疗多种类型的人类癌症，并取得了持久的疗效，提高了生存率。最近，在治疗多种人类癌症时，TKIs和免疫检查点抑制剂 (ICIs)的联合疗法显示出了优于单一疗法的疗效。但是，由于癌症的异质性，肿瘤患者对单一疗法或联合疗法的反应差异很大，只有部分患者能从这种疗法中获益。有必要揭示肝癌患者与对联合治疗敏感性相关的特征，以发展非侵入性的检测手段用于临床治疗策略的选择。

2024年2月27日，我院刘锋团队与复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队黄成教授和孙惠川教授合作，在Cell Reports上发表题为“Proteomic and metabolomic features in patients with HCC responding to lenvatinib and anti-PD1 therapy”的研究论文。该研究分析了对联合治疗敏感或不敏感晚期肝癌患者的血浆代谢组和蛋白质组特征，并利用全外显子测序分析了敏感或不敏感患者的肿瘤组织的体细胞突变谱。

研究团队纳入了64例接受了抗PD-1单抗和仑伐替尼联合治疗的晚期肝细胞癌患者，包括34例对联合治疗的敏感患者和30例不敏感患者。对其中51例患者以及15例正常人的共82份血浆样本进行了蛋白质组和代谢组分析。临床参数分析发现敏感患者具有更好的总生存期和无进展生存期，蛋白质组和代谢组分析表明肿瘤个体对治疗敏感性的差异大于联合治疗引起的差异，提示肿瘤对联合治疗的敏感性与患者个体的独特遗传或生理背景有关。敏感患者的替代/选择性补体途径和溶血磷脂酰胆碱（LysoPCs）增加，这些补体成分和LysoPCs的上调预示着预后较好。不敏感患者的血浆则以富含某些肿瘤来源的免疫球蛋白为特征，这些免疫球蛋白的升高预示着预后较差。比较肿瘤与正常对照组的差异，发现肝癌血浆蛋白显示急性炎症反应和血小板活化，而LysoPCs减少。比较联合治疗前后的差异，发现联合疗法可提高应答者的溶血促红细胞生成素/血小板生成素。利用血浆代谢组特征建立了逻辑回归和随机森林模型，逻辑回归模型预测敏感患者具有很好的效能，对另一个独立的肝癌队列（免疫治疗）预测能力为AUC=0.778。

研究团队还纳入了另外接受了抗PD-1单抗和仑伐替尼联合治疗的晚期肝细胞癌患者，包括20例敏感患者和20例不敏感患者，对肿瘤组织进行了外显子测序，发现较高的肿瘤突变负荷（Total mutation burden）、某些基因（如ATM、DNAH14、OBSCN等）的体细胞变异、TP53通路突变与敏感性相关。而肝癌组织的蛋白质组分析则揭示了与接受联合疗法的敏感患者的副作用相关的分子特征。总之，我们的分析确定了与uHCC联合疗法应答者相关的血浆特征。

图1.肝癌对联合治疗敏感性特征的多组学分析。

 综上所述，该研究对接受仑伐替尼和抗PD-1抗体联合治疗的晚期肝癌患者中敏感患者和非敏感患者的血浆样本进行了全面的蛋白质组学和代谢组学分析，对肿瘤组织进行了全外显子突变测序分析，揭示了肝癌患者对联合治疗敏感性的相关特征。这项分析为晚期肝癌的临床治疗方案的选择提供了理论参考。

李中晨、王颉、刘和斌、郑懿民、黄建航为论文的共同第一作者，复旦大学附属闵行医院/复旦大学生物医学研究院刘锋研究员、复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队黄成教授和孙惠川教授、南京大学余德才教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724002055?via%3Dihub