余发星课题组《Cell Reports》报道Hippo信号通路调节肿瘤发生新机制

发表时间:2021-08-25  |  阅读次数:10次  |  字体大小 [ ]

 Hippo信号通路在调控器官大小调控及组织稳态维持中发挥重要作用。该通路异常,特别是下游效应因子YAP/TAZ持续活化,参与多种肿瘤的发生发展。虽然很多证据表明Hippo通路在肿瘤发生中具有关键作用,但除NF2以外,Hippo 通路基因的遗传改变在人类肿瘤中相对罕见。NF2基因突变是导致家族遗传性Ⅱ型神经纤维瘤的主要原因,此外,NF2 的改变也多见于胸膜间皮瘤,偶见于胆管癌和肾细胞癌等。值得注意的是,NF2作为Hippo信号通路的抑癌因子,其突变与很多肿瘤的发生具有密切关系,但大多数具有 NF2 突变的肿瘤尤其是与Ⅱ型神经纤维瘤相关的肿瘤,通常恶性程度较低,这其中的分子机制值得更加深入的研究。

 2021年8月24日,我院余发星团队在Cell Reports发表了题为 Stabilization of Motin family proteins in NF2 deficient cells prevents full activation of YAP/TAZ and rapid tumorigenesis的论文。该研究系的统揭示了在NF2缺失的状态下,Hippo信号通路上游因子Angiomotin蛋白家族(Motins)稳定性提高,阻止YAP/TAZ完全活化的分子机制,该研究解释了NF2突变相关肿瘤恶性程度低的原因。

 该研究首先对常见的生长因子进行了检测,发现溶血磷脂酸(LPA)可以促进Motins的降解,作者进一步收集了Hippo信号通路敲除细胞系,发现LPA介导的Motins降解主要依赖于NF2。当存在LPA刺激时,NF2招募多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶TNKS1/2,E3泛素连接酶RNF146以及Motins,使其在细胞连接处形成复合物,这一过程促进了Motins的泛素化修饰及其后续的降解过程。而在NF2缺失的情况下,Motins同TNKS1/2以及RNF146的结合减弱,同时上游信号的刺激不能进一步调控复合物的形成,这一过程导致了细胞内Motins蛋白的大量积累。Motins和YAP/TAZ结合,使YAP/TAZ滞留在细胞质中并抑制其转录活性。该分子机制在NF2突变的肾癌细胞系和间皮瘤细胞系中得到了进一步验证,在这些细胞中抑制Motins表达可以显著激活YAP/TAZ活性,并加速肿瘤进展。最后作者对临床数据进行了分析,结果表明在NF2缺失的胸膜间皮瘤病人样本中,Motins的高表达提示较好的预后情况。

 该研究发现了一条全新的NF2-Motins调控通路,完善了Hippo信号通路上游因子的互作关系。同时该研究为NF2突变相关肿瘤的发生发展提供了全新的理论基础,为后续的临床治疗提供了新的思路。

 复旦大学生物医学研究院研究助理王瑜,博士生朱雨闻,临床八年制博士生顾远为本文共同第一作者。余发星研究员为通讯作者。本研究得到复旦大学附属五官科医院舒易来教授大力支持。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109596


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