肝癌是全球第六大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝脏代谢功能失调与肝癌等多种癌症相关。流行病学研究表明，脂肪肝是肝癌的主要诱因之一。此外，糖尿病相关的高血糖也是肝癌的高危因素。在哺乳动物中，过量的葡萄糖以糖原或脂质的形式储存。碳水化合物反应元件 (ChoRE)结合蛋白 (ChREBP或同源的MondoA)及其结合伴侣 Max样蛋白 X (MLX)是调节葡萄糖代谢、储存和再分配的重要转录因子，它们可以感应微环境中的葡萄糖水平，动态协调其靶基因参与糖酵解、脂肪生成和葡萄糖转运的的众多代谢进程，维持机体代谢稳态。

 2023年9月9日，复旦大学生物医学研究院暨复旦大学附属儿科医院余发星课题组于Oncogene在线发表题为Glucose-induced and ChREBP: MLX-mediated lipogenic program promotes hepatocellular carcinoma development的研究论文。揭示MLX促进肝细胞癌（HCC）进展的功能，并提出抑制ChREBP: MLX活性可作为 HCC治疗的潜在方案。

 该研究发现 MLX表达在HCC临床本中升高，并同不良预后相关。研究团队据此构建了Mlx肝脏条件性敲除小鼠，发现MLX缺失导致多个脂肪生成基因表达下调、肝脏及循环系统中的脂质水平急剧下降。同时，该小鼠肝脏中糖原水平则明显增高。总体而言，Mlx敲除小鼠整体生长发育较为正常，但机体糖脂代谢发生了显著改变。

研究团队随后在小鼠中测试了ChREBP: MLX介导的糖脂转化信号对 HCC进展的影响。在三种不同的 HCC小鼠遗传模型中（包括二乙基亚硝胺 (DEN)化学药物诱导模型以及致癌基因（AKT/RAS或 CTNNB1/RAS）静脉高压注射模型），Mlx敲除小鼠的肿瘤进程都显著降低。Mlx敲除肝脏中肿瘤病灶减少，且小鼠生存获得显著改善。 值得注意的是，在DEN诱导的小鼠肝癌模型中，高脂肪饮食可以部分阻断Mlx敲除对肝脏肿瘤形成的抑制作用，这表明脂质合成确实在 HCC发展中发挥着关键作用。

 抑制MLX的功能可能有肿瘤治疗效果。研究团队构建了显性失活 MLX (dnMLX)腺相关病毒载体，该MLX突变体因缺乏参与 DNA结合的关键基本残基，可以有效阻断葡萄糖诱导的脂肪生成基因表达。在AKT/RAS肿瘤模型中，注射该病毒有效阻止了肿瘤的进展。

综上所述，该研究表明ChREBP: MLX介导的糖脂转化程序在 HCC的进程中是必需的，抑制 ChREBP: MLX转录因子功能或可作为HCC治疗的潜在方案。ChREBP: MLX处于葡萄糖及脂肪两种主要营养及代谢物的转化中枢，可能受到多种信号的精细调控，揭示其相关分子机制可能为肿瘤治疗带来新的方向。

复旦大学生物医学研究院博士研究生余艾娟及于鹏程为本论文的共同第一作者。复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星研究员为本文的通讯作者。该研究得到了复旦大学生物医学研究院叶丹研究员大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-023-02831-2

  余发星研究员长期研究器官发育及肿瘤发生的信号调控机制，以通讯作者形式在Molecular Cell，The EMBO Journal（x2），Science Advances, Cell Reports（x2），Cell Research， Protein & Cell（x3），Oncogene，EMBO Reports等期刊发表研究论文，并在Cell等期刊撰写大型综述，连续入选中国高被引学者。课题组依托复旦大学生物医学研究院（IBS）和附属儿科医院，诚聘实验室管理员及博士后若干，欢迎志同道合、热爱科研的朋友加入，长期有效。详情请见课题组网站：http://yu-lab.fudan.edu.cn及IBS官网https://ibs.fudan.edu.cn。