核糖体是细胞内负责将遗传信息转化为蛋白质的核心翻译机器。正常情况下，细胞不断合成核糖体以维持蛋白质的合成；而当细胞环境发生变化或受到应激（如氨基酸饥饿或蛋白质折叠应激，即UPR）时，翻译过程会率先受到影响【1】。细胞不仅通过抑制核糖体蛋白翻译【2】和rRNA转录来降低核糖体生物合成，还会促使现有核糖体在应激下被降解。这就要求细胞具备一种能够分解大型RNA-蛋白复合物的有效机制。已有研究表明，在应激条件下，核糖体翻译停滞时，E3泛素连接酶RNF10能够催化40S核糖体蛋白uS5和uS3的单泛素化，启动核糖体降解过程【3,4】；同时，RNF10的过表达或去泛素化酶USP10的缺失均可引发40S小亚基的降解【3-5】。这些发现均提示泛素化在40S核糖体降解中具有重要的启动作用，但泛素化与后续降解之间的具体连接机制仍不明确。

2024年2月12日，复旦大学生物医学研究院程净东课题组与美国约翰霍普金斯大学Rachel Green教授课题组合作以长文形式在Molecular Cell上发表了文章 RIOK3 mediates the degradation of 40S ribosomes。该研究首次鉴定了RIOK3蛋白作为40S核糖体泛素化的“reader”，识别并介导了40S核糖体的降解。此发现填补了核糖体质量控制领域中泛素化与核糖体降解之间关键机制的空白，为阐明细胞如何维持核糖体稳态提供了全新见解。

本研究首先证明，在氨基酸饥饿等应激条件下，40S核糖体会被降解，而RNF10通过对uS5和uS3的泛素化在这一过程中发挥了关键作用。随后，研究人员通过蛋白组学结合了生化实验等技术手段，首次鉴定了蛋白激酶RIOK3可以特异性的识别被RNF10泛素化的40S核糖体，并作为新的核糖体降解因子介导这一类核糖体的降解。通过冷冻电镜结构的解析，使得研究者能够清晰地观察到泛素化的40S核糖体通过其上uS3和uS5上的修饰的泛素基团直接与RIOK3结合，从而被识别并促进降解。这一发现进一步证实了RIOK3在泛素化40S核糖体降解中的重要作用，并揭示了其通过特异性识别泛素化标记来介导降解的分子机制。值得一提的是，研究者捕捉到了一系列处于降解过程中的40S核糖体状态，直观地展示了40S核糖体在降解过程中，其结构与组分发生的连续变化。结合纳米孔测序（Nanopore sequencing）结果，研究者进一步揭示了RIOK3与40S核糖体结合后如何从18S rRNA的3’端开始触发降解过程，直至核糖体整体被分解。

综合以上发现，在氨基酸饥饿或蛋白质折叠应激等条件下，RNF10对40S核糖体的uS3和uS5进行泛素化，促使这些核糖体从正在进行翻译的复合物中释放出来，形成游离的泛素化40S亚基。随后，RIOK3识别并结合这些泛素化标记（的核糖体），触发18S rRNA的降解，从而引发整个40S核糖体的逐步分解。

复旦大学博士生黄子轩和美国约翰霍普金斯大学Frances F. Diehl博士为该论文共同第一作者，复旦大学生物医学研究院和附属闵行医院程净东青年研究员和美国约翰霍普金斯大学Rachel Green教授为该论文共同通讯作者。

程净东课题组，依托复旦大学生物医学研究院和附属闵行医院，长期致力于翻译调控的分子机制的研究。迄今已发表50多篇研究论文，其中以通讯作者（包含共同）发表8篇（包括Molecular Cell，Cell Research, EMBO Journal, Nature communicalions等）。因课题组发展需要，长期招聘博士后科研人员和助理研究员，热烈欢迎具有生化和细胞生物学背景，有志于翻译调控研究的青年才俊加入。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.01.013

1. Ye, X. et al. Human tumor suppressor PDCD4 directly interacts with ribosomes to repress translation. Cell Res 34, 522-525 (2024).

2. Saba, J.A. et al. LARP1 binds ribosomes and TOP mRNAs in repressed complexes. EMBO J 43, 6555-6572 (2024).

3. Garshott, et al, iRQC, a surveillance pathway for 40S ribosomal quality control during mRNA translation initiation. Cell reports 36, 109642 (2021)

4. Garzia, et al, The E3 ubiquitin ligase RNF10 modifies 40S ribosomal subunits of ribosomes compromised in translation. Cell reports 36, 109468 (2021).

5. Meyer, et al, The G3BP1-Family-USP10 Deubiquitinase Complex Rescues Ubiquitinated 40S Subunits of Ribosomes Stalled in Translation from Lysosomal Degradation. Molecular cell 77, 1193-1205 e1195 (2020).