p53蛋白是最重要的肿瘤抑制因子，被称作“基因组卫士”，在维持基因组稳定性、防止正常细胞恶性转化以及抑制癌细胞生长和转移等方面具有重要作用。在DNA损伤、营养缺乏和核糖体应激等信号刺激下，p53的抑癌活性得到进一步增强。而肿瘤细胞擅于利用各种负调控机制限制p53活性，以达到自身快速生长和增殖的目的。E3泛素连接酶MDM2是最主要的p53负调控因子，可促进p53泛素化和蛋白酶体降解。因此，靶向MDM2-p53信号通路，提高p53活性，是肿瘤靶向治疗的一个重要的思路。

 日前，我院周祥课题组在PNAS杂志上发表了题为Inactivation of the tumor suppressor p53 by long non-coding RNA RMRP的研究论文，在结直肠癌中鉴定了一个促癌的长链非编码RNA RMRP，揭示了C/EBPβ-RMRP-SNRPA1-MDM2-p53信号通路在结直肠癌发生发展过程中的重要作用，以及该信号通路通过响应PARPi抑制p53活性的分子机理，并证实靶向RMRP可增强PARPi单药及联合化疗的抗肿瘤作用。

 该研究首先发现RMRP在结直肠癌组织中高表达，且与结直肠癌患者的不良预后显著相关。RNA-seq结果显示，敲除RMRP的结直肠癌细胞中p53信号异常活化。体外与体内功能实验进一步明确，过表达RMRP显著促进结直肠癌细胞生长和增殖，而敲低或敲除RMRP抑制结直肠癌进展。研究还证实RMRP的功能依赖于p53的表达，即在p53缺失的肠癌细胞中，RMRP几乎丧失了促进肿瘤生长的作用。

 在分子机制上，该课题组发现过表达RMRP可促进MDM2诱导p53泛素化降解。然而，实验结果显示RMRP与MDM2或p53并未发生直接互作，而是与核糖核蛋白SNRPA1（small nuclear ribonucleoprotein polypeptide A'）具有强烈相互作用。SNRPA1是剪接体的组成部分，然而它在肿瘤发生发展中的功能和调控机制尚不明确。进一步研究发现，SNRPA1可通过分子伴侣型自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）和溶酶体途径进行水解，而RMRP通过分子互作将SNRPA1滞留在细胞核中，从而阻断后者通过CMA途径降解。细胞核中的SNRPA1与p53蛋白相互作用，并促进MDM2对p53的泛素化降解。值得注意的是，当敲低SNRPA1时，RMRP对p53活性和肠癌细胞增殖的调节作用被完全抹除。这些结果表明SNRPA1对于RMRP行使其促癌功能是必不可少的。

 通过对RMRP启动子活性分析，并采用RNAi对潜在的转录因子进行筛选，研究者发现C/EBPβ可转录激活RMRP表达。有研究报道，PARP-1具有抑制C/EBPβ转录活性的作用。那么，广泛用于多种肿瘤靶向治疗的PARP inhibitors（PARPi）是否能上调RMRP的表达？后续的研究不但证实了该猜想，还揭示了敲除RMRP有助于重新激活p53和增强结直肠癌细胞对PARPi的敏感性。此前有研究报道，携带野生型p53的肠癌细胞对PARPi更为敏感，而在另一些肿瘤中TP53基因突变可能预示了更好的PARPi疗效。因此，TP53基因状态与PARPi敏感性的关系具有瘤种间异质性，详细解析其作用机制有助于新的靶向策略的发展和肿瘤精准治疗。

 总的来说，该研究鉴定了一个结直肠癌患者临床预后判断的分子标志物RMRP，并且揭示C/EBPβ-RMRP-SNRPA1-MDM2-p53信号通路对于结直肠癌进展及PARPi耐药的重要作用。复旦大学附属肿瘤医院陈雅婕博士、郝茜博士和王珊珊博士为本文第一作者，复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院周祥博士为论文通讯作者。本研究得益于杜兰大学卢华教授、复旦大学何祥火教授和章真教授的倾力合作。

原文链接：

https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2026813118