自噬是细胞应对营养缺乏的主要途径，同时也是MTOR信号通路调控的主要生物学过程之一。2017年，Sabatini课题组报道了BMT2/SAMTOR能够感知细胞内SAM（S-腺苷甲硫氨酸，S-adenosyl methionine）的浓度，在细胞缺乏SAM的时候，BMT2抑制MTOR信号通路，当SAM充足的时候，SAM则能够结合BMT2 避免BMT2对MTOR蛋白复合物的结合和抑制作用。

 SAM是细胞内最主要的甲基供体，而SAH（S-腺苷同型半胱氨酸）则是SAM在甲基转移反应过程中的代谢产物。由于SAH和SAM结构非常类似，SAH对所有依赖于SAM的甲基转移酶具有很强的抑制作用。一般认为SAH一旦生成应该迅速被分解，避免抑制甲基转移反应。那么SAH是否有可能像SAM一样作为信号分子调控某些生物学过程呢？

 2021年5月16日，我院雷群英团队在Autophagy杂志发表题为“AHCYL1 senses SAH to inhibit autophagy through interaction with PIK3C3 in an MTORC1-independent manner”的研究论文，发现了代谢物SAH通过AHCYL1（adenosylhomocysteinase like 1，类腺苷高半胱氨酸酶）抑制细胞自噬的分子机制，并且该调控过程不依赖于经典的MTOR信号通路。该研究发现AHCYL1可作为代谢物SAH的感受器（sensor），SAH不仅仅是一碳单位循环的中间产物，还可以作为信号分子通过AHCYL1调控自噬等生物学过程。

 由于自噬能够直接应对细胞的营养缺乏状态，同时SAM和SAH的结构高度相似，于是推测SAH可能和SAM一样通过MTOR参与了细胞自噬的调控。由于SAM和SAH都不能自由穿越细胞膜，通过SAM合酶的抑制剂cLEU和AHCY的抑制剂ADOX分别降低胞内SAM的浓度和积累SAH。和之前的报道一致，减少SAM能够通过抑制MTOR激活自噬，而高浓度的SAH能够抑制自噬却不改变MTOR的活性。敲低AHCY也能够抑制细胞自噬。

 进一步在多株细胞系中用ADOX和MTOR的抑制剂Torino1或Rapamycin共同处理细胞，发现ADOX抑制自噬确实不依赖于MTOR信号通路。于是推测细胞中存在SAH的感受器，并且该感受器调控自噬的靶点在MTOR-ULK1的下游。AHCY蛋白家族的另两个成员AHCYL1和AHCYL2都含有高度保守的AHCY-like结构域，却不具有水解SAH的酶活，可能是SAH的感受器。PIK3C3催化生成的PtdIns3P对于自噬体的形成非常重要，同时PIK3C3受到ULK1的调控。有文献报道PIK3C3可能是AHCYL1的结合蛋白，在验证了AHCYL1和PIK3C3的相互作用之后，推测SAH通过调控AHCYL1和PIK3C3的结合抑制自噬。进一步发现AHCYL1和SAH发生特异性结合，并且SAH显著增强AHCYL1和PIK3C3的相互作用，进而抑制PIK3C3的酶活，减少PtdIns3P的生成，从而抑制自噬。该调控机制在细胞以及斑马鱼中都得到了证实。

 该研究发现了代谢物SAH的感受器AHCYL1，阐明了SAH除了作为代谢中间产物之外，还能够通过AHCYL1调控自噬等生物学过程。该发现不仅拓展了对细胞感知代谢物的认识，而且丰富了SAH的生物学功能。

 雷群英教授为该文章通讯作者，博士后黄威和李娜为共同第一作者。该课题得到了国家重点研发计划，国自然重大、重点、面上、青年项目，上海市教委科创计划项目和中国博士后科学基金等资助。IBS的质谱平台对该研究给予了重要支持。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1924038