周玉峰团队与合作者揭示长链非编码RNA在儿童哮喘中的调控新机制

发表时间:2020-07-30  |  阅读次数:10次  |  字体大小 [ ]

    哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道疾病,近年来,其发病率呈快速上升的趋势,国内1990-2010年儿童哮喘的发病率从1.09%增至3.02%20年增加了2.8倍。目前上海市儿童的哮喘发病率已超过8%,成为国内发病率最高的城市,严重影响着儿童的生长发育及身心健康。哮喘是一种是由遗传、环境和表观遗传学因素等相互作用而引起的一种免疫炎症性疾病。由于DNA序列不可能在短期内发生剧烈变异,说明哮喘发病率上升主要与环境和表观遗传学因素改变有关。表观遗传学是不依赖于DNA序列变化而由染色质改变产生的可稳定遗传的表型,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰、非编码RNA等。

近年来,复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院周玉峰课题组围绕环境和表观遗传学因素对哮喘及过敏性疾病的影响方面进行了大量研究工作,取得了系列成果。在环境因素方面:阐明了PM2.5DNA甲基化(The Journal of Allergy and Clinical Immunology2020PMID: 31647966)、微生态(The Journal of Allergy and Clinical Immunology2019PMID: 30578876)对哮喘和过敏性疾病的影响及机制。在表观遗传学方面:发现了miRNAmiR-511-3p)(The Journal of Allergy and Clinical Immunology2018PMID: 28629744)和长链非编码RNALncRNA PTPRE-AS1)和组蛋白甲基化修饰(Science Advances2019PMID: 31844669)在哮喘和过敏性疾病的诊断和治疗中的作用及机制。

近日,我院周玉峰团队联合复旦大学附属儿科医院钱莉玲团队合作,揭示了LncRNA和组蛋白乙酰化修饰在调控M2型巨噬细胞活化及儿童过敏性哮喘中的分子作用机制723日,相关成果以 “Lnc-BAZ2B promotes M2 macrophage activation and inflammation in asthmatic children through stabilizing BAZ2B pre-mRNA”为题在线发表于《变态反应与临床免疫学杂志》(The Journal of Allergy and Clinical ImmunologyJACI)。

  

该研究通过基因芯片分析发现在儿童哮喘患者外周血单核细胞中,Lnc-BAZ2B的表达明显升高。功能研究发现Lnc-BAZ2B能促进M2型巨噬细胞活化:在巨噬细胞中敲低Lnc-BAZ2B的表达可显著抑制M2型巨噬细胞相关基因CLEC7A,IL-1RA,CCL18,IRF4等的表达;而过表达Lnc-BAZ2B则促进M2型巨噬细胞活化相关基因的表达。在机制研究方面发现:Lnc-BAZ2B 5’端与BAZ2B 的前体RNABAZ2B pre-mRNA3’端形成互补配对,保护BAZ2B pre-mRNA不易受RNA酶降解从而稳定BAZ2B pre-mRNA而促进BAZ2B 的表达。BAZ2B作为含溴结构域家族的成员之一,是H3K14ac的读码器,其生物学功能尚未完全明确。作者研究发现BAZ2B可与IRF4启动子区H3K14ac乙酰化位点结合,促进IRF4的转录,而IRF4M2型巨噬细胞活化的关键转录因子。在体内过表达Lnc-BAZ2B,可增强蟑螂提取物诱发的过敏性哮喘小鼠的哮喘症状;而敲低Baz2b能够减轻哮喘小鼠的哮喘症状。



综上,该研究提示Lnc-BAZ2B能促进巨噬细胞M2活化而加重哮喘。Lnc-BAZ2B通过稳定BAZ2B pre-mRNA而促进BAZ2B的表达BAZ2B作为H3K14ac的读码器,能促进M2相关基因特别是IRF4的表达从而促进巨噬细胞M2活化体内及体外实验表明Lnc-BAZ2BBAZ2B在加重哮喘疾病的过程中发挥重要作用,可成为哮喘患儿潜在的诊断及治疗靶标

据悉,复旦大学附属儿科医院硕士研究生夏莉、博士后王香、刘丽娟医师、和付劲蓉医师为文章的共同第一作者;复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院周玉峰研究员和附属儿科医院钱莉玲研究员为文章的共同通讯作者。

  

原文链接:https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31026-5/abstract


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