过敏性皮炎（atopic dermatitis，AD）也称特应性皮炎，是一种慢性复发性的皮肤炎症性疾病，发病率在儿童中高达20-30%，成人为3-10%。主要临床表现为皮肤屏障功能受损、瘙痒和慢性皮肤炎症。AD的病因复杂，病情迁延不愈，极大地影响了患者的生活质量。近年来的研究表明除遗传因素外，环境和表观遗传学因素也在一定程度上影响着AD的发病过程。此外，“过敏性进程”理论揭示婴幼儿期的AD有可能随着病程的迁延，逐渐演变为哮喘、过敏性鼻炎等其他过敏性疾病。因此，早期治疗AD对切断过敏进程具有十分重要的意义。

 银屑病，俗称牛皮癣，是一种自身免疫性的皮肤炎症性疾病，发病率为2-3%。临床表现以红斑，鳞屑为主。银屑病不仅是一种皮肤病，更是一种系统性的疾病，常伴随银屑病关节炎等多种疾病的发生。尽管银屑病和过敏性皮炎的发病机制不同，但皮肤炎性浸润是二者共同的病理特征。

 环状RNA（circRNA）是近年来非编码RNA领域的研究热点，也是一种新兴的表观遗传学调控方式，被报道参与多种疾病的发生发展。然而目前circRNA在 AD和银屑病中的作用还尚未报道。2021年12月23日，我院周玉峰团队在过敏科学领域期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology杂志上在线发表了一篇题为“Hsa_circ_0004287 inhibits macrophage-mediated inflammation in an N6-methyladenosine-dependent manner in atopic dermatitis and psoriasis”的论文，首次揭示了circRNA在过敏性皮炎及银屑病中的功能及调控机制。

 作者首先对AD病人的外周血单个核细胞（PBMC）进行circRNA芯片分析，筛选出在AD病人中显著上调的hsa_circ_0004287分子，进一步的研究发现炎症条件下hsa_circ_0004287分子主要来源于巨噬细胞，并且hsa_circ_0004287表达水平与AD病人IL-6、TNF-α等炎症介质的表达水平以及SCORAD评分呈现明显负相关，提示hsa_circ_0004287可能在AD中发挥抑炎的作用（图1）。

图1. AD病人PBMC中hsa_circ_0004287表达上调且与IL-6及SCORAD呈现负相关

 紧接着，作者分别构建了卡泊三醇（MC903）和2，4-二硝基氯苯（DNCB）诱导的小鼠急性和慢性皮炎模型，然后将hsa_circ_0004287过表达质粒借助体内转染试剂局部涂抹至小鼠皮肤，结果表明局部应用hsa_circ_0004287质粒明显改善小鼠的皮肤炎症。为了进一步明确hsa_circ_0004287的治疗作用是通过巨噬细胞发挥的，作者又构建了巨噬细胞特异性过表达的hsa_circ_0004287质粒，发现局部涂抹巨噬细胞特异性过表达的hsa_circ_0004287质粒同样具有缓解炎症的作用（图2）。

图2. 局部涂抹hsa_circ_0004287过表达质粒明显改善DNCB诱导的小鼠皮炎症状

 进一步，作者通过在THP1来源的巨噬细胞、Raw264.7以及小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）中敲低和过表达hsa_circ_0004287，证明hsa_circ_0004287能够抑制LPS诱导的巨噬细胞M1活化。机制研究表明定位于细胞核内的hsa_circ_0004287通过与其母本基因MALAT1竞争结合IGF2BP3蛋白促进了MALAT1的降解；而IGF2BP3这一经典的m6A reader蛋白，可以通过识别MALAT1上的m6A位点增加MALAT1的稳定性。以往的研究表明S100A8和S100A9蛋白在AD和银屑病病人的皮损中显著高表达，其主要通过被分泌至胞外作为TLR4配体参与炎症过程。而该研究首次发现MALAT1可以抑制S100A8/S100A9的泛素-蛋白酶体降解途径，从而促进其下游的p38/MAPK通路以及M1型巨噬细胞的活化，揭示了S100A8/S100A9在细胞核内的促炎功能。除此之外，研究人员还发现炎症条件下FUS和EIF4A3蛋白在上游协调调控hsa_circ_0004287的生成（图3）。

 最后，作者发现银屑病病人PBMC中hsa_circ_0004287的表达也上调，局部应用巨噬细胞特异性的hsa_circ_0004287过表达质粒同样可以改善咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病症状。

图3. hsa_circ_0004287的作用模式图

 该研究首次发现了hsa_circ_0004287-IGF2BP3-MALAT1-S100A8/S100A9 轴在M1型巨噬细胞活化及AD和银屑病中的作用；首次从circRNA和m6A修饰两个层面揭示了表观遗传学因素在皮肤炎症性疾病中的角色，为AD和银屑病的发病机制研究和临床治疗提供了新的思路。

 复旦大学生物医学研究院博士研究生杨兰、附属儿科医院付劲蓉主治医师、副研究员韩晓和助理研究员张彩艳为该文的共同第一作者；周玉峰研究员和附属华山医院皮肤科李巍教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.11.024