雷诺定受体2（RYR2）是心肌细胞内主要的钙离子（Ca2+）释放通道，在兴奋-收缩偶联过程中发挥核心作用。异常的RYR2调控会导致心脏功能障碍和心律失常。理解RYR2功能失调的病理生理意义的“Rosetta stone”是儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT），由致病性RYR2错义变异引起的潜在致命性心律失常。目前已发现几百种RYR2点突变引发CPVT。CPVT相关的RYR2通道多会增加舒张期Ca2+释放，从而升高舒张期细胞内Ca2+浓度（[Ca2+]），并激活具电生性的钠钙交换体（Na+/ Ca2+exchanger），导致触发额外动作电位的后去极化，从而引发心律失常，并增加心肌兴奋性和不应期的离散性。长期的舒张期Ca2+升高还会损害心脏舒张功能，并促进心肌细胞凋亡，从而加重心脏功能障碍。因此，缓解病理性RYR2激活是心律失常的重要治疗策略。

2025年10月20日，复旦大学生物医学研究院、附属中山医院上海心研所的路福建研究员和哈佛医学院波士顿儿童医院William Pu教授合作，在Circulation发表题为“Direct Therapeutic Modulation of RYR2 Activity by CMYA5”的文章。该研究解析了CMYA5蛋白稳定RYR2通道活性的关键互作片段（RYR2 interaction domain, RID）并设计出一种可通过腺相关病毒（AAV）载体递送的治疗性多肽CMYA5RID。心脏特异性递送CMYA5RID有效阻断RYR2病理性激活，显著抑制心律失常的发生，为CPVT基因治疗提供了全新的策略，并显示出在获得性心力衰竭、心房颤动等伴随RYR2失调疾病中的潜在应用价值。

 此前，课题组利用生物素介导的邻近蛋白质组学标记（BioID）技术，在活体心脏中原位绘制了RYR2互作网络（Lu, F., et al. CMYA5 establishes cardiac dyad architecture and positioning. Nature Communications 13, 2185 (2022). https://www.nature.com/articles/s41467-022-29902-4），发现CMYA5是维持心肌二联体结构和Ca2+稳态的关键分子。CMYA5缺失导致二联体破坏、Ca2+释放紊乱及心力衰竭。进一步研究表明， CMYA5显著下调是心衰产生的重要机制，工程化的微型CMYA5蛋白（miniCMYA5）可重建二联体结构、恢复Ca2+信号传导并逆转心衰（Lu, F., et al.Virally delivered CMYA5 enhances the assembly of cardiac dyads. Nature Biomedical Engineering 9, 730–741 (2025). https://www.nature.com/articles/s41551-024-01253-z）。

 在最新研究中，研究团队系统定位了CMYA5–RYR2的互作区域，通过免疫荧光、免疫共沉淀以及邻位连接技术（PLA）确定CMYA5的2731–3041氨基酸片段为关键RID结构域。体外蛋白表达纯化和膜片钳检测证实，CMYA5RID显著抑制RYR2通道开放，尤其对CPVT致病性突变R176Q的RYR2具有校正作用。腺相关病毒AAV介导的心肌特异性递送CMYA5RID可在CPVT小鼠模型Ryr2 R176Q/+中显著降低心律失常发生率，并恢复心肌细胞Ca2+稳态。最后，为验证CMYA5RID的跨物种疗效和拓展其治疗潜能，研究团队进一步在携带CPVT突变（RYR2S404R/+和RYR2G3946S/+）的人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs）中开展研究，CMYA5RID递送同样有效降低了异常Ca2+释放，显示出优异的治疗前景。值得关注的是，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2025年7月授予SGT-501用于治疗CPVT的首创（First-in-Class）基因治疗药物快速通道（Fast Track）资格， 标志着CPVT的基因治疗技术进入加速临床转化阶段。

复旦大学生物医学研究院路福建研究员、波士顿儿童医院William Pu教授为本文的通讯作者。复旦大学生物医学研究院、附属中山医院上海心研所为本文的第一完成单位。研究得到了复旦大学基础医学院郭增品老师，湖北大学张冬卉教授，西安交通大学谢文俊教授，不列颠哥伦比亚大学Filip van Petegem教授课题组的支持和帮助。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075402