2018年10月17日晚6:30，应复旦大学生物医学研究院（IBS）研究生团学联之邀，上海市免疫学研究所李斌研究员做客复旦大学枫林校区，为同学们解读2018年诺贝尔生理学或医学奖——肿瘤免疫治疗。何为肿瘤免疫治疗？肿瘤免疫治疗的工作原理是什么？已经取得了哪些阶段性成果？还有哪些挑战？

       我们的身体每时每刻都面临着“内忧外患”。“外患”是指各种外来的病原体，包括细菌、病毒等；而“内忧”则指机体内部产生的有害物质，包括细胞代谢废物、细胞碎片以及叛变的细胞——肿瘤细胞等。我们人体就像是一座城池，面对各种入侵和内乱，大部分情况下安然无恙，这得益于这座城池的三道防线，由皮肤和黏膜组成的第一道防线，由先天免疫组成的第二道防线，这两道防线可以阻隔绝大多数外来的病原体；一旦病原体突破了这两道防线，已兵临城下，我们的机体将启动第三道防线——由 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞为核心的获得性免疫。

       而在解决“内忧”方面，尤其是清除肿瘤细胞方面，T 淋巴细胞是主力军。T淋巴细胞就像在城中巡逻的士兵，一旦发现异常居民，立即采取行动，将叛变扼杀在摇篮中。在机体内，这是通过亿万年的进化，细胞之间形成的一种默契，异常的细胞会释放“我是异常细胞”的信号，T细胞则能发现并阅读这些信号，启动清除异常细胞的程序，这种进化机制保证了机体的正常运行。

       但为何T细胞对肿瘤细胞视而不见呢？原来狡猾的肿瘤细胞一方面懂得伪装自己，另一方面，肿瘤细胞可以抑制免疫系统，进而逃避免疫系统的监视和捕杀，也就是说，肿瘤细胞既可以蒙蔽T细胞的“双眼”，又可以降低T细胞的“战斗力”。针对肿瘤细胞的这两个特性，科学家们开发了肿瘤免疫治疗，其基本策略是借助自身的免疫系统清除细胞，主要包括细胞治疗和免疫检查点抑制剂。细胞治疗的策略是将肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞，让免疫细胞精准靶向肿瘤细胞，比如正在如火如荼进行的CAR-T治疗，其基本操作是分离肿瘤患者体内的T细胞，在体外进行人工改造（使T细胞特异性识别肿瘤细胞）并大量扩增，改造后的细胞重新输入体内，从而实现靶向清除肿瘤细胞的目的。免疫检查点是指肿瘤细胞会抑制免疫系统，免疫检查点抑制剂的策略是通过药物解除这种抑制作用，使得免疫细胞正常工作，进而清除肿瘤细胞。

       回顾往昔，肿瘤免疫治疗走过了一段不平凡的历程。

       科学家们在研究T细胞时，在被激活的T细胞表面发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）的蛋白。1987年，皮埃尔·格林斯（Pierre Golstain）实验室克隆出CTLA-4基因，1994年和1995年，杰弗里·布鲁斯通（Jeffrey A. Bluestone）和詹姆斯·艾利森（James P. Allison）分别报道CTLA-4能抑制T细胞活化。负负得正，是否能够通过抑制CTLA-4来激活T细胞呢？1995年，加拿大著名华人科学家麦德华（Tak Wah Mak）团队和美国免疫学家阿琳·夏普（Arlene Sharpe）团队报道CTLA-4基因敲除小鼠患有严重的自体免疫疾病。自身免疫性疾病是免疫系统过度激活的体现，因此这两个结果进一步证明了CTLA-4确实是T细胞的负向调控因子。1996年，艾利森报道CTLA-4抗体（CTLA-4抗体的作用是与CTLA结合，阻断正常的CTLA-4通路，进而起到抑制的作用，后文提到的抗体作用机制类似）可以激活肿瘤免疫并清除小鼠体内的肿瘤。但是由于CTLA-4敲除小鼠会产生严重的自身免疫反应，这让制药公司打了退堂鼓。但艾利森却没有放弃，他成功游说了生物公司Medarex。2000年，Medarex制造出了CTLA-4单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab）。2010年，伊匹单抗的Ⅲ期临床试验结果公布，对于晚期黑色素瘤病人，伊匹单抗可延长病人存活时间约3~4个月。2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹抗体可用于治疗晚期黑色素瘤，这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。

图1. CTLA-4抗体的工作机制

（Antigen-presenting cell, 抗原呈递细胞；Ag，抗原；TCR，T细胞受体）

图片来源：http://www.nzmu.co.nz/anti-ctla-4-inhibitors

       除了CTLA-4，T细胞发挥其免疫功能还跟其表面另一个关键的蛋白PD-1紧密相关。1992年，本庶佑团队首次在T细胞中发现并克隆了PD-1。该基因在凋亡细胞中表达，因此得名程序凋亡蛋白（Programmed cell death 1）。本庶佑进一步研究发现PD-1敲除的小鼠自身免疫性疾病比较微弱，这提示PD-1是类似于CTLA-4的免疫负向调控因子。但PD-1如何发挥作用呢？这就需要鉴定PD-1与哪些因子相互作用。1999年，华人科学家陈列平首次克隆了B7-H1基因，并发现B7-H1可以诱导T细胞死亡。2000年，本庶佑鉴定了PD-1的配体PD-L1（而PD-L1正是此前陈列平教授鉴定的B7-H1），并发现PD-1和PD-L1的结合可导致免疫抑制。2002年，陈列平首次报道了PD-L1在多种肿瘤细胞中高表达，而且肿瘤细胞中过表达的PD-L1可以抑制T细胞的功能，并发现在小鼠中，PD-L1抗体可抑制肿瘤生长。

图2. PD-1抗体和PD-L1抗体的工作机制

图片来源：https://labiotech.eu/medical/hiv-treatment-repurposed-drug-france/

       至此，整个故事基本上串联起来：肿瘤细胞高表达PD-L1，PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，进而抑制了T细胞的功能。因此，只需要阻断PD-L1和PD-1的结合，就可以解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，使得T细胞可以正常杀伤肿瘤细胞。本庶佑带领团队与制药公司开展合作；2014年PD1抑制剂纳武单抗OPDIVO（Nivolumab）在日本获批，用于转移黑色素瘤和转移鳞状非小细胞肺癌。相比于CTLA-4单抗，纳武单抗的副作用小，因此被寄予厚望。

图3. 詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）

图片来源：https://www.icr.ac.uk/blogs/science-talk-the-icr-blog/page-details/nobel-prize-for-medicine-2018-the-early-research-that-led-to-revolutionary-cancer-immunotherapy

       肿瘤免疫治疗是人类对抗肿瘤征程上的一座里程碑。2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）。获奖理由为他们通过抑制负向免疫调控，发现了新的癌症治疗方法。而值得一提的是，2017年“复旦——中植科学奖”同样授予了上述两位科学家。

       诺奖已经落下帷幕，科学的征程却从来不会停止。首先，目前获批的肿瘤免疫治疗药物只适用于特定的几种肿瘤，如何扩大药物的适用范围，开发更多的新药，让更多肿瘤患者受益；其次，目前的治疗方案或多或少具有副作用，如何进一步降低副作用，提高患者的生存期和生活质量；最后，我们真的已经研究透彻肿瘤是什么，肿瘤怎么发生发展，怎么转移和复发吗？路漫漫其修远兮，上下求索之。

参考资料：

1. 科学网：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/2/368755.shtm

2. 知识分子：《日本科学家又获诺奖：清华董晨评论》

3. 知识分子：《2018诺贝尔生理或医学奖给错人了吗？| 分析批判》