2015年5月14日，复旦大学生物医学研究院分子与细胞生物学实验室（复旦MCB）在Molecular Cell杂志上发表了科研论文，题为A Non-Canonical Function of Gβ as a Subunit of E3 Ligase in Targeting GRK2 Ubiquitylation. 该论文第一作者为查正宇博士。研究首次证实，G蛋白β亚基(Gβ)作为E3泛素连接酶的亚基，在调控G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)功能中发挥着重要作用。
       G蛋白偶联受体（GPCR）是一个庞大的跨膜蛋白家族，这些蛋白位于细胞表面，负责识别和结合特殊的信号分子（配体）。GPCR的细胞外部分与配体结合之后，会将信号传递到细胞内部，然后G蛋白将信号放大并通过一系列生化反应激活细胞应答。上述过程对于细胞的正常功能是至关重要的，发生一点小故障就可能引起严重的疾病。正因如此，GPCR成为了现代药物开发中最重要的靶标，目前临床上超过三分之一的治疗药物都是靶向GPCRs——包括过敏症和心脏药物，针对中枢神经系统和抗抑郁的药物。
       在GPCRs经典信号中，异三聚体G蛋白通过与上游偶联蛋白GRCR以及下游效应器蛋白质（Effector）的作用把细胞外信号传到细胞内，进而感知和响应外界环境变化。异三聚体G蛋白由三个亚基：Gα、Gβ和Gγ组成。其中Gα是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，Gβγ为二聚体，初始状态时Gα与GDP结合，并与Gα形成三聚体。当GPCR接受外界刺激时，异三聚体G蛋白被激活，Gα亚基释放GDP然后与GTP结合，同时Gα亚基与Gβγ二聚体相分离分别作用于自己的下游效应器蛋白，进而细胞对外界刺激产生一系列变化。
       在该篇科研论文中，复旦MCB的研究人员发现Gβ与DDB1结合，形成DDB1-CUL4A-ROC1泛素连接酶，可调控底物蛋白GRK2的泛素化和稳定性。GPCR信号通路的激活可导致PKA介导DDB1-Ser645位点磷酸化，使得DDB1与Gβ2分离，致使GRK2蛋白稳定性增加。敲除Cul4a基因可引起雄鼠心脏肥大，而敲除一个Grk2等位基因则可部分挽救这一表型。已知GRK2与高血压心肌肥大、慢性心脏衰竭等密切相关，该研究为心血管疾病相关临床药物研发提供了新的靶点。

作者：MCB课题组