无义突变介导的信使RNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)能够快速识别并降解含有提前终止密码子的mRNA，对哺乳动物的胚胎发育，大脑发育和调节细胞应激反应具有至关重要的作用。在多种人类疾病，例如，神经发育障碍、智力迟钝、特殊类型的癌症和遗传性疾病中经常观察到NMD通路的异常。NMD的关键步骤是PIKK（phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases）家族激酶SMG1对RNA解旋酶UPF1的磷酸化, SMG1的激酶活性受到SMG8和SMG9的调控，但具体的调控机制并不十分清楚。

       我院徐彦辉课题组利用冷冻电镜单颗粒三维重构方法，分别解析了3.6埃分辨率的SMG1单体结构和3.4埃分辨率的SMG1-SMG8-SMG9三元复合物结构（下图），并通过生化分析阐明了SMG1的激酶活性被SMG8和SMG9调控的分子机制。该项工作于11月15日以“Cryo-EM structure of SMG1-SMG8-SMG9 complex”为题在线发表于《Cell Research》(细胞研究) 杂志上。 

       徐彦辉课题组研究人员通过结构和生化水平的分析，发现SMG8的C端激酶抑制结构域（kinase inhibitory domain, KID）遮挡住了SMG1的催化活性区域，从而抑制SMG1的激酶活性。SMG9以结合GTP的形式介导SMG1-SMG8-SMG9三元复合物的组装，GTP的水解可能引起SMG8-SMG9发生显著的构象变化，导致SMG8的激酶抑制结构域偏离SMG1的催化活性区域，从而释放SMG1的激酶活性。上述研究为进一步理解NMD信号通路的调控机制提供了一定的基础。

       徐彦辉课题组的朱丽，李良和戚轶伦为该论文的共同第一作者；徐彦辉研究员为本文通讯作者。

论文原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0255-3