黄胜林/何祥火团队发现肿瘤特异转录本在肝癌中广泛表达及其意义
恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。鉴定肿瘤特异分子对研究肿瘤发病机制以及肿瘤诊断和治疗都具有极其重要的价值。目前对肿瘤特异分子的研究和发现主要集中于肿瘤基因组DNA突变，以及由于肿瘤基因组异位导致的融合基因。然而，很多肿瘤的DNA突变频率不高，融合转录本只在少数肿瘤中被验证。深度RNA测序已经从一个崭新的视角展现了人类转录组的多样性和复杂性[1-2]。恶性肿瘤是一种具有高度异质性的复杂疾病，表观遗传和转录加工的异常改变，使得它形成了更加复杂的转录组[3]。因此，肿瘤中可能存在着正常组织中不表达的特异转录本，目前对这些潜在肿瘤特异转录本(tumor-specific transcript, TST)的鉴定和功能机制还有待研究和探索。
近日，我院黄胜林/何祥火团队在Hepatology上发表文章“Tumor-specific Transcripts are Frequently Expressed in Hepatocellular Carcinoma with Clinical Implication and Potential Function”，发现肿瘤特异转录本在肝癌中广泛存在，并且具有重要的临床意义和潜在功能。
该研究采用一种自主研发的识别RNA剪切位点的分析和定量方法 (Assembling Splice Junctions Analysis, ASJA; https://github.com/HuangLab-Fudan/ASJA）[4]，可高效获得RNA测序数据中的全部剪切位点和表达信息，并进行大样本处理和比较分析。通过该方法，整合分析了近千个正常组织和肝癌组织的RNA测序数据，发现肝癌中存在数百个特异转录本（TSTs），超过一半是未被注释的新转录本和非编码RNA。许多TSTs存在于基因间（基因组暗区），由携带长末端重复序列LTR元件的新转录起始位点产生。肝癌病人可分为TST-high和TST-low两种分子亚型，TST-high亚型增殖和干性能力强，病人预后差。功能筛选揭示了一个新的非编码TST（称为TST1），可调控肝癌细胞的增殖和成瘤能力。TST1由受DNA甲基化和视黄酸相关药物调节的LTR12C启动子产生，视黄酸能够显著抑制TST1的表达并提示在TST1表达肝癌病人中的应用。此外，在肝癌患者的血浆中外囊泡中也能检测到TSTs的表达，提示潜在的诊断价值。
值得注意的是，该研究团队在2018年Cell Reports也报道了一个癌基因LIN28B全新的转录本LIN28B-TST，在肝癌、肺癌等多种癌症中特异表达，阐明了LIN28B-TST在癌症中激活的表观调控机制，并揭示LIN28B-TST作为癌症治疗靶点的潜在价值[5]。肿瘤特异转录本的发现为研究癌症发病机制开拓了全新思路，为癌症的诊断和治疗提供新的靶点，具有重要的科学价值和临床应用前景。
该论文通讯作者是我院的黄胜林研究员和何祥火研究员，以及附属肿瘤医院王鲁主任，研究助理郑秋鹏博士和硕士研究生赵晶晶为该论文的第一作者。
【原文链接】
https://doi.org/10.1002/hep.30805
【参考文献】
1. Djebali S., et al. Landscape of transcription in human cells. Nature 489, 101-108 (2012).
2. Mercer TR., et al. Targeted RNA sequencing reveals the deep complexity of the human transcriptome. Nature Biotechnology 30, 99-104 (2012).
3. Bradner JE., et al. Transcriptional Addiction in Cancer. Cell 168,629-643 (2017).
4. Weijie Guo, Zhixiang Hu, Yichao Bao, Yuchen Li, Shengli Li, Qiupeng Zheng, Dongbin Lyu, Di Chen, Tao Yu, Yan Li, Xiaodong Zhu, Jie Ding, Yingjun Zhao, Xianghuo He, Shenglin Huang. A LIN28B Tumor-Specific Transcript in Cancer. Cell Reports 22, 2016-2025 (2018).
5. Jingjing Zhao, Qin Li, Yuchen Li, Xianghuo He, Qiupeng Zheng, Shenglin Huang. ASJA: A Program for Assembling Splice Junctions Analysis. Computational and Structural Biotechnology Journal 17, 1143–1150 (2019).
