新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的全球COVID-19爆发严重威胁人类健康。 SARS-CoV-2具有多器官嗜性，可引起发烧，咳嗽，严重的呼吸道疾病和多器官衰竭。宿主细胞受体是病毒嗜性和引发疾病的关键决定因素。但目前为止，被广泛认可的SARS-CoV-2受体仅有ACE2。而ACE2的表达相对局限在胃肠道、肾脏、心脏等器官，难以解释SARS-CoV-2的多器官嗜性。另外，SARS-CoV和SARS-CoV-2都利用ACE2作为主要入侵受体，但二者在噬性和临床特征上表现出明显差别，这些都提示存在其他受体来介导SARS-CoV-2与宿主的相互作用。因此，系统性分析SARS-CoV-2的宿主细胞受体谱系、寻找未知功能性受体，对于深入了解SARS-CoV-2的致病机理和药物开发都具有重要作用。

 2021年11月26日，复旦大学生物医学研究院卢智刚/罗敏团队领衔，与徐国良院士团队、复旦大学谢幼华团队、以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队和赵允团队等合作，在Cell Research杂志发表了一篇题为“Receptome profiling identifies KREMEN1 and ASGR1 as alternative functional receptors of SARS-CoV-2”的研究论文，报道了SARS-CoV-2与人宿主的相互作用受体谱系，并发现了新冠病毒多个新功能性受体。

 研究团队基于细胞水平的配体-受体相互作用研究方法，建立了一个全基因组水平的分泌组学相互作用筛选系统；该系统保持了膜蛋白的全长和功能，能够在生理条件下对靶蛋白的受体或配体进行全基因组水平筛选。研究共获得包括ACE2在内的12种受体类因子。这些因子与SARS-CoV-2 S蛋白特异结合，Kd范围从12.4-525.4nM。ACE2仅结合S蛋白的RBD结构域，但其他多数因子能够同时与S蛋白的多个结构域发生相互作用，其中RBD和NTD为主要结合位点，提示这两个结构域在SARS-CoV-2-宿主相互作用中都具有重要作用。

 ASGR1和KREMEN1能够直接介导不依赖ACE2的SARS-CoV-2感染，但对SARS和MERS的感染没有作用。ASGR1和KREMEN1能够与多个S蛋白结构域发生相互作用，其中KREMEN1能够结合RBD、NTD和S2，而ASGR1结合RBD和NTD；二者与SARS的S蛋白没有特异结合。因此，ASGR1和KREMEN1是SARS-CoV-2的特异性受体，这也在一定程度上解释了SARS-CoV-2在嗜性和临床表现上更为复杂的原因，同时也提示这两个受体很有可能是目前靶向NTD表位的SARS-CoV-2中和抗体的潜在作用靶点。

 研究人员将能够介导SARS-CoV-2入侵的ACE2、ASGR1和KREMEN1统称为ASK受体，并从细胞系水平、COVID-19病人上呼吸道的单细胞测序水平，以及病人组织感染水平，发现生理条件下同时存在依赖和不依赖ACE2的两种感染途径，而ASGR1和KREMEN1在后一途径中发挥重要作用；SARS-CoV-2利用不同的受体入侵不同类型的细胞，ASK受体共同构成了SARS-CoV-2细胞和组织嗜性的分子基础。

 随后研究人员开发了ASGR1和KREMEN1的阻断型单克隆抗体，能够特异性抑制相应受体所介导的S蛋白结合和病毒入侵。这些抗体均能显著抑制病毒感染人肺类器官（organoid），表明在肺类器官中，ASGR1和KREMEN1所介导的SARS-CoV-2感染也发挥重要作用。更为重要的是，相比任一单靶向抗体，同时靶向ACE2/ASGR1/KREMEN1的鸡尾酒抗体能够更为显著的抑制新冠病毒感染肺类器官。

 这项研究鉴定了SARS-CoV-2与人发生特异相互作用的细胞受体谱系，这些受体类分子表现出不同的S蛋白结合特征，以及生物学功能和组织表达分布的多样性；同时证明了ASGR1和KREMEN1是SARS-CoV-2新的功能性受体，在不依赖ACE2的病毒感染中发挥重要作用；SARS-CoV-2利用不同的ASK受体入侵不同细胞，同时靶向阻断ASK受体与S蛋白结合的鸡尾酒抗体能够在肺类器官水平更为显著的抑制病毒感染。不同受体或受体样分子很有可能在不同的环境或生理条件下与SARS-CoV-2发生相互作用，引发不同的信号，最终导致病毒的感染和宿主免疫反应等，从而促进病毒的致病进程。这项研究为解释和深入了解SARS-CoV-2的嗜性和致病机制提供了重要信息和线索，同时也为针对COVID-19的药物研发提供了新的靶点和治疗策略。

 该项目受到国家自然科学基金委和科技部的经费支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-021-00595-6