肺癌是一类具有高度表型可塑性的恶性肿瘤【1】。肺腺癌向肺鳞癌转分化是肺癌细胞逃脱靶向药物杀伤的重要机制之一。例如，肺腺鳞癌转分化是导致临床上STK11/LKB1失活型KRAS突变肺癌对Adagrasib（KRASG12C抑制剂）治疗抵抗的重要原因【2】。在肺腺鳞癌转分化过程中，会发生中性粒细胞浸润增加的现象【3,4】。然而，中性粒细胞是否及如何促进肺腺鳞癌转分化进程，目前知之甚少。

2024年5月28日，复旦大学生物医学研究院叶丹团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/国科大杭州高等研究院季红斌团队合作，在Journal of Experimental Medicine上发表研究论文，题为TET2-STAT3-CXCL5 nexus promotes neutrophil lipid transfer to fuel lung adeno-to-squamous transition。该研究报道TET2-STAT3-CXCL5介导中性粒细胞招募和促进LKB1缺陷型肺腺鳞癌转分化，为开发抑制肺腺鳞癌转分化的防治策略提供了借鉴。

 在该项研究中，研究人员注意到在自发肺腺鳞癌转分化的KrasG12D/+; Lkb1-/-小鼠模型中，DNA羟甲基化酶TET2表达水平会随着肿瘤进展显著增加，而敲除Tet2基因能够有效抑制肺腺鳞癌转分化进程。分子机制研究发现，肿瘤细胞中TET2与转录因子STAT3蛋白结合并被招募到Cxcl5基因启动子区，通过DNA去甲基化和上调Cxcl5基因表达及趋化因子分泌，进而促进中性粒细胞被募集到肿瘤组织中。进一步研究发现，被募集到肿瘤组织中的中性粒细胞富含大量脂质（主要是甘油三酯），而这些脂质会被转运给肿瘤细胞，促进其快速增殖和肺腺鳞癌转分化。干预治疗结果表明，敲除Cxcl5基因或CXCL5中和抗体都能减少肿瘤微环境中性粒细胞浸润，在KrasG12D/+; Lkb1-/-小鼠模型中有效抑制肺腺鳞癌转分化。类似地，使用Ruxolitinib或C188-9等药物抑制STAT3通路，也能有效地抑制肿瘤微环境中性粒细胞浸润和肺腺鳞癌转分化进程。有趣的是，通过抑制巨胞饮过程来阻断中性粒细胞与肿瘤细胞之间的脂质转运，也能够显著抑制肺腺鳞癌转分化的发生（图1）。

图1. TET2-STAT3-CXCL5信号轴介导的中性粒细胞和肿瘤细胞间脂质转运在肺腺鳞癌转分化中发挥重要作用

肿瘤细胞异常的表观遗传特征不仅影响肿瘤细胞自身的恶性表型，同时还能改变免疫细胞功能和重塑肿瘤微环境，这一观点得到了本研究的有力佐证。靶向干预TET2-STAT3-CXCL5信号通路和中性粒细胞介导的脂质运输，将有望为临床上肺腺-鳞癌转分化的防治提供新的思路和理论依据。

国科大杭州高等研究院-分子细胞科学卓越创新中心薛云博士、分子细胞科学卓越创新中心陈雨婷博士、童欣媛博士，复旦大学生物医学研究院孙思佳博士，为该论文的共同第一作者。季红斌研究员、叶丹研究员、胡良研究员为共同通讯作者。

原文连接：https://doi.org/10.1084/jem.20240111

参考文献：

【1】Hanahan, D. 2022. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov, 12, 31-46.

【2】Tong, X., Patel, A. S., Kim, E., Li, H., Chen, Y., Li, S., Liu, S., Dilly, J., Kapner, K. S., Zhang, N., et al. 2024. Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer. Cancer Cell, 42, 413-428 e7.

【3】Xu, C., Fillmore, C. M., Koyama, S., Wu, H., Zhao, Y., Chen, Z., Herter-Sprie, G. S., Akbay, E. A., Tchaicha, J. H., Altabef, A., et al. 2014. Loss of Lkb1 and Pten leads to lung squamous cell carcinoma with elevated PD-L1 expression. Cancer Cell, 25, 590-604.

【4】Koyama, S., Akbay, E. A., Li, Y. Y., Aref, A. R., Skoulidis, F., Herter-Sprie, G. S., Buczkowski, K. A., Liu, Y., Awad, M. M., Denning, W. L., et al. 2016. STK11/LKB1 Deficiency Promotes Neutrophil Recruitment and Proinflammatory Cytokine Production to Suppress T-cell Activity in the Lung Tumor Microenvironment. Cancer Res, 76, 999-1008.