除了有助于能量和生物合成需求外，代谢物还可以作为信号分子发挥作用。自19世纪30年代人们发现衣康酸（ITA）以来[1]，其主要被作为有机合成和化工生产的原料。直到1995年，Lee等人在小鼠巨噬细胞中克隆了2.3-kb 的cDNA[2]。2011年，Strelko等人在巨噬细胞培养基中检测到衣康酸[3]。2013年，Michelucci等人报道顺乌头酸脱羧酶ACOD1（亦称IRG1），以三羧酸循环中间产物顺乌头酸为底物，催化生成衣康酸[4]。随着研究的不断深入，人们发现衣康酸具有重要的免疫调控功能，对组织器官和生理过程具有广泛的调控作用。作为代谢物发挥信号属性的理想例子之一，衣康酸已成为免疫代谢领域的研究热点。

2024年3月5日，我院叶丹课题组在国际知名期刊Trends in Endocrinology & Metabolism发表综述文章（Feature review）Itaconate in host inflammation and defense，对衣康酸的发现历史、代谢及调控途径、生物功能和作用机制等，进行了全面的回顾总结和展望。

在感染性和无菌性炎症条件下，以巨噬细胞为代表的髓系免疫细胞应对不同炎症因子刺激，转录激活线粒体代谢酶—ACOD1和积累高水平衣康酸。该代谢物（小分子）结合并调节多种蛋白（大分子）功能（图1），大致可归纳为以下四种情况：①衣康酸抑制琥珀酸脱氢酶SDH活性，影响三羧酸循环和细胞能量代谢[5]；②衣康酸具有一个α,β不饱和羧酸的结构，通过迈克尔加成反应共价修饰蛋白质的半胱氨酸残基，影响KEAP1蛋白和KEAP1-NRF2通路，还影响ALODA、GAPDH和LDHA等活性和抑制糖酵解等[6,7]；③衣康酸通过与α-酮戊二酸（α-KG）竞争结合，抑制DNA双加氧酶TET2和调控炎症基因表达[8]；④衣康酸分泌到细胞外，通过激活G蛋白偶联受体OXGR1发挥旁分泌信号分子的功能[9]。

有关衣康酸代谢物信号的作用机制及生物学功能，尚有若干待解决科学问题。比如，衣康酸能够修饰蛋白的半胱氨酸。蛋白位点上修饰与未修饰的占比，在免疫响应过程中的动态变化，对蛋白功能的具体调控机理是什么？衣康酸在细胞内和细胞间的转运蛋白是什么？除了局部自分泌和旁分泌信号传导外，衣康酸是否也参与内分泌信号传导？多项动物模型和临床前研究表明，外源性衣康酸衍生物（4-OI等）给药具有显著抗炎保护作用，而阻断衣康酸产生可增强抗肿瘤免疫[10]。那么，天然未修饰的衣康酸在炎症等疾病中，尤其是在人类细胞中，是否也发挥抗炎作用？衣康酸是生物体内源产生的代谢物，利用其作为潜在药物候选分子，具有较高的安全性。开发基于衣康酸和靶向ACOD1的药物对于治疗目前缺乏有效疗法的许多疾病具有令人兴奋的潜力。

图1.免疫代谢物衣康酸的合成途径和作用机制。研究②衣康酸共价修饰蛋白质，多采用衣康酸衍生物—如衣康酸二甲酯（DMI）和4-辛基衣康酸（4-OI）。上述衍生物与天然的衣康酸相比，亲电性等化学性质不同，应避免混用所带来的可能误导。

复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、美国Cullgen制药公司熊跃教授为本文共同通讯作者，复旦大学生物医学研究院王璞博士、陈磊蕾博士，西湖大学管坤良教授等，共同参与了撰写。本文发表也受到了科技部重点研发项目、国家自然科学基金委项目的资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104327602400033X?via%3Dihub

参考文献

1. Baup, S. (1836) Ueber eine neue Pyrogen-Citronensäure, und über Benennung der Pyrogen-Säuren überhaupt. Annalen der Pharmacie 19 (1), 29-38.

2. Lee, C.G. et al. (1995) Cloning and analysis of gene regulation of a novel LPS-inducible cDNA. Immunogenetics 41 (5), 263-70.

3. Strelko, C.L. et al. (2011) Itaconic acid is a mammalian metabolite induced during macrophage activation. J Am Chem Soc 133 (41), 16386-9.

4. Michelucci, A. et al. (2013) Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production. Proc Natl Acad Sci U S A 110 (19), 7820-5.

5. Lampropoulou, V. et al. (2016) Itaconate Links Inhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling and Regulation of Inflammation. Cell Metab 24 (1), 158-66.

6. Mills, E.L. et al. (2018) Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature 556 (7699), 113-117.

7. Qin, W. et al. (2019) S-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate. Nat Chem Biol 15 (10), 983-991.

8. Chen, L.L. et al. (2022) Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses. Nat Cell Biol 24 (3), 353-363.

9. Zeng, Y.R. et al. (2023) The immunometabolite itaconate stimulates OXGR1 to promote mucociliary clearance during the pulmonary innate immune response. J Clin Invest 133 (6).

10. Chen, Y.J. et al. (2023) Targeting IRG1 reverses the immunosuppressive function of tumor-associated macrophages and enhances cancer immunotherapy. Sci Adv 9 (17), eadg0654.