哺乳动物大多数器官的尺寸都被严格限制在一定范围。器官怎么知道何时应该停止生长，一直是生命科学及医学领域备受关注的“谜题”。在发育及再生过程中，器官似乎能够感知自身的尺寸进而调节生长速度，以维持器官尺寸的稳态。在过去二十多年中，科学家们逐步构建了Hippo信号转导通路，发现其在器官尺寸调控中扮演关键角色。

 2024年3月7日，我院余发星团队受邀在Cell Reports发表题为The Hippo signaling pathway in development and regeneration的长篇综述。该综述系统总结了Hippo通路的分子架构、上游信号与正/负反馈调节环路，全面梳理了该通路在不同胚层器官发育中的核心功能，详细探讨了该通路调节组织再生的机制与靶向策略，并对领域未来研究的关键问题进行了展望。

 该综述不仅重点介绍了Hippo领域近年来的重要研究成果，还对Hippo通路的细胞生物学功能进行了深入探讨，提出Hippo通路协调实质细胞增殖及分化、决定器官细胞数目及组成的模型。在发育过程中，干细胞逐步分化为具有特定生物学功能的多种细胞类型。有趣的是，Hippo通路下游效应分子YAP/TAZ的活性在细胞面临不同命运抉择时常常发生变化，提示Hippo通路的信号强度可能影响细胞分化的命运轨迹。新模型指出：1）不同器官的实质细胞可分成Worker Cells 和Helper Cells两大类；2）YAP/TAZ的活性在Worker Cells中较低，在Helper Cells中较高；3）YAP/TAZ激活抑制Worker Cells、促进Helper Cells分化。这一模型具有很好的普适性，在囊胚、肝脏、肠道、心脏、大脑、胰腺、骨骼肌、皮肤、乳房、眼睛等多种组织器官中均得到验证，能够有效解释Hippo领域20多年来大量模式生物（果蝇、小鼠等）中获得的遗传表型。基于此模型，作者认为在评估YAP/TAZ功能获得（gain-of-function）或功能缺失（loss-of-function）表型时，很有必要考虑Worker Cells 和Helper Cells的区别。由于本底活性的区别，在Worker Cells里YAP/TAZ功能获得往往会导致显著表型（如器官增大）；相反，在Helper Cells里YAP/TAZ功能缺失的表型会比较明显（如组织退化）。该模型有潜力被推广到不同物种、不同器官及不同发育阶段，不仅有助于加深对Hippo信号通路核心功能的理解，还有潜力成为调控器官发育过程中细胞生物学行为动态变化的基本规律。

复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星研究员为本文通讯作者。复旦大学2020级直博生钟振兴及2022级直博生焦之涵分别为本文第一、第二作者。该工作得到自然科学基金委、科技部、上海市科委、上海市卫健委及复旦大学卓识计划等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113926