蓝斐团队与合作者《Nucleic Acids Research》揭示转录因子与表观遗传因子协同调控干细胞命运决定的机制

发表时间:2021-01-29  |  阅读次数:76次  |  字体大小 [ ]

 细胞的命运决定受到转录因子与表观遗传因子的协同调控,例如胚胎干细胞的多能性维持,既需要关键转录因子的正确结合(如OCT4, SOX2, NANOG等),又需要对启动子和增强子活性的精确调控,两者密不可分。它们如何协同作用是亟需解决的科学问题。基因的启动子、超级增强子和过度活化的增强子上,都会有组蛋白甲基化H3K4me3及附近的H3K4me1的共同存在。那么这两种甲基化状态,到底是不同的甲基化酶催化出了不同的产物,还是由同一种甲基化酶的催化活性/催化时间发生变化的结果,也是一个非常值得研究的问题。

 转录因子BACH1(BTB and CNC homology 1)属于碱性亮氨酸拉链蛋白家族成员,其广泛存在于哺乳动物各种组织中,参与调控基因的转录。复旦大学基础医学院孟丹教授的团队前期在Science Advances上发表的研究中,发现BACH1是干细胞维持自我更新和决定谱系分化的关键调控因子。以往研究发现BACH1可以直接在体外让DNA成环,但是BACH1是否在体内参与调控染色质环和下游基因转录进而维持干细胞多能性还不清楚。

 2021年1月27日,孟丹教授团队与我院蓝斐研究团队合作,在Nucleic Acids Research杂志在线发题为BACH1 recruits NANOG and histone H3 lysine 4 methyltransferase MLL/SET1 complexes to regulate enhancer–promoter activity and maintains pluripotency的表论文,发现BACH1可以分别直接结合转录因子NANOG和表观遗传因子H3K4甲基化酶MLL/SET1复合物,共同招募它们到染色质上(尤其是染色质环的锚点处),调控基因启动子和增强子的H3K4me3水平,调控下游基因(尤其是多能性基因)的转录活性,进而维持小鼠胚胎干细胞多能性。


 干细胞中NANOG和H3K4甲基化酶MLL/SET1复合物可以相互作用,但敲除BACH1基因会显著破坏这种相互作用,并且降低它们在染色质上(尤其是染色质环的锚点处)的结合,降低H3K4me3水平,降低增强子活性与下游基因转录活性。这提示BACH1像桥梁一样,沟通了NANOG和MLL/SET1复合物,共同调控启动子-增强子活性。

 值得注意的是,BACH1结合了小鼠胚胎干细胞中约70%的超级增强子,尤其是多能性调控基因所在的超级增强子(如Zfp42/Rex1和Lif)。这些超级增强子上有H3K4me1和H3K4me3共存(包括启动子区与非启动子区)。而敲除BACH1基因后,则会发生H3K4me3下降和H3K4me1的上升,同时伴随着MLL/SET1复合物的结合强度下降。这提示H3K4me1和H3K4me3的转换,可能是由于同一种甲基化酶的催化活性/催化时间发生了变化导致的。此外,研究人员也发现BACH1可以调控糖酵解和氧化磷酸化的很多基因,而代谢类型的转换也被认为是干细胞命运决定的一个重要调控方式。

 这项研究揭示了BACH1与转录因子NANOG和表观遗传因子MLL/SET1复合物协同作用,调控启动子-增强子环的组蛋白修饰与活性,进而维持胚胎干细胞多能性,证实BACH1在维持胚胎干细胞多能性和决定干细胞命运中发挥关键作用。这项研究结果对于干细胞命运调控的基础理论研究具有重要的科学意义。 

 牛琮、王司清(生物医学研究院蓝斐组博士生)、郭阶雨、魏香香、贾孟萍是论文的共同第一作者,孟丹教授和蓝斐研究员是共同通讯作者。这项研究得到了中科院马普研究所/北京大学韩敬东教授及博士生陈钊熊和龚文轩的大力支持;得到了来自国家自然科学基金重大研究计划项目、面上项目,上海市优秀学术带头人项目和上海市科委科技创新行动计划等基金的资助。

原文链接:https://doi.org/10.1093/nar/gkab034


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