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生物医学研究院分子细胞生物学团队揭示TET2调控DNA 损伤应激新机制

发表时间:2018-11-06  |  阅读次数:337次  |  字体大小 [ ]

       TET 家族5-甲基胞嘧啶羟化酶包括了TET1,TET2 和TET3,催化DNA 5位甲基胞嘧啶(5mC)的三步氧化反应,最终实现去甲基化的胞嘧啶的去甲基化过程,在基因组表观遗传调控中扮演重要角色。与多数表观遗传修饰酶类似,TET2蛋白本身并不具备识别特定DNA序列的结构域,揭示TET2蛋白识别和调控特定基因的机制是此领域的研究热点。在前期研究中,分子细胞生物学团队报道转录因子WT1通过招募TET2调控其靶基因的表达,从而抑制白血病细胞增殖的发现(Wang, et al. Mol Cell. 2015),为TET2等表观修饰酶调控特定基因提供了可能机制。 然而,TET2是如何被招募道染色质上并发挥生物学功能的问题,是否有其他转录调节因子参与这个过程等问题依然没有得到解决。

       2018年11月6日,分子细胞生物学团队于《Cell Reports》在线发表原创研究文章。通过构建哺乳动物细胞双杂交系统,结合荧光素酶报告基因系统,该团队筛选和鉴定出一批潜在的与TET2互作的DNA结合蛋白。其中,转录共激活子SNIP1 (SMAD nuclear interacting protein 1) 是与TET2结合蛋白中荧光激活倍数得分较高的转录调节因子之一。进一步的研究发现,TET2通过转录共激活子SNIP1与转录因子c-MYC结合,三者形成三元复合物,调控下游c-MYC靶基因转录。该工作还揭示了TET2-SNIP1-c-MYC复合物参与调控靶基因转录、DNA 损伤应激和细胞凋亡,为解析TET2通过影响表观遗传,参与维持基因组稳定性提供了可能机制。复旦大学博士陈磊蕾、林怀鹏为本文共同第一作者;管坤良教授、叶丹教授、熊跃教授为共同通讯作者。该工作还得到了复旦大学周峰教授、柳素玲教授、蓝斐教授、黄胜林教授等的大力支持。

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图1 TET2-SNIP1-c-MYC通路参与调控靶基因转录和DNA 损伤应激反应


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