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哈佛大学张毅教授学术报告会在我院隆重举行

发表时间:2018-04-25  |  阅读次数:494次  |  字体大小 [ ]

       2018年4月12日上午10点,美国哈佛大学医学院、波士顿儿童医院讲席教授,现任HHMI研究员张毅教授,在复旦大学生物医学研究院(IBS)明道楼一楼报告厅给广大师生作了一次题为“Identifying and overcoming epigenetic barriers for somatic cell nuclear transfer (SCNT) reprogramming and more”精彩报告。报告由我院分时PI、美国北卡大学(UNC)熊跃教授主持,我院分时PI、美国艺术与科学院院士、哈佛大学医学院施扬教授,同济大学生科院院长高绍荣教授等校内外师生共300余位参加。

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       张毅教授实验室在组蛋白修饰、DNA甲基化调控、干细胞与表观遗传等领域做出了一系列杰出的贡献,包括鉴定了NuRD (Cell 1998)、PRMT1 (Science 2001)、PRC2 (Science 2002)、DOT1L (Cell 2003, 2005)、JmjC (Nature 2006; Cell 2006)、PRC1(Nature 2004), Tet (Nature 2010,2011; Science 2011a; Cell 2013) 等诸多参与染色质动态调控的酶或蛋白复合体,近年来又在发育过程中DNA去甲基化过程的调控与机理(Science 2011b, Nature 2012)、体细胞核移植与重编程(Cell 2014)、受精后父源染色质重建(NSMB 2014)、哺乳动物早期胚胎发育的染色质动态结构(Cell 2016)、基因印记(Nature 2013,2017)、X染色体失活(Science 2003, Genes & Dev 2017)等领域做出了开创性的贡献。

      在报告前,熊跃教授对张毅教授进行了风趣幽默的介绍。他说,张毅教授在北卡大学任职期间,发现了H3K27me3的甲基化转移酶PRC2,JMJC类组蛋白去甲基酶等,做出了一系列重要的发现。而自己在UNC任职期间,做出的最大的贡献,就是把张毅招到了UNC。当时面试张毅时,我们问他,我们为什么要招你呢?他回答说,我纯化了一冰箱的酶,每个都是CNS paper。这些幽默风趣的开场介绍赢得了广大师生的阵阵笑声。后来熊跃教授介绍到,张毅教授确实对表观遗传领域做出了杰出贡献,他发表的单篇引用超过1000次的文章有12篇,从他实验室出来的学生和博后目前已有25人成为了独立PI。

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熊跃教授主持学术报告

      在报告刚开始,张毅教授首先介绍了他们实验室长期以来在表观遗传学调控因子上的研究,然后近年来又关注了小鼠早期胚胎发育,体细胞核移植与重编程中的表观遗传学调控。

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张毅教授做学术报告

 

      他们在2014年发现,小鼠受精后,父本染色质需要先完成核小体组装,然后父本原核才能形成有核孔复合体的完整核膜(NSMB 2014)。

     在小鼠早期胚胎发育的过程中,他们利用少量细胞的DNase I Hypersensitive Sites(DHS)检测技术,研究了受精卵到囊胚各时期的染色质开放程度,发现了Nfya蛋白对早期胚胎的DHS有调控作用(Cell 2016),基于上述研究还进一步发现了新型的印迹基因的调控方式(Nature 2017)。

     而在体细胞核移植(SCNT)领域,SCNT比体外受精(IVF)的成功率低很多,之前核移植克隆羊多莉的成功率只有1/277(0.04%),而IVF的成功率往往有80%以上。因此,张毅教授就想研究一下阻止SCNT胚胎成功发育的障碍是什么。

     首先,他们在小鼠SCNT与IVF2细胞胚胎中进行RNA-seq发现,SCNT有~20%的基因不能在ZGA(Zygotic Gene Activation)时被激活,而在IVF中可以。发现这些基因在H3K9me3区域富集。核移植5小时后注射Kdm4d(H3K9me3去甲基化酶) mRNA,可以激活这些基因,提高SCNT胚胎发到囊胚的成功率。这说明体细胞H3K9me3是SCNT的一个障碍,可以通过胚胎注射Kdm4提高SCNT成功率(Cell 2014)。值得一提的是,高绍荣实验室的研究也证明了体细胞H3K9me3是SCNT胚胎阻滞在2细胞期的一个重要障碍(Cell Discovery 2016)。

     此外,人的SCNT胚胎发育到囊胚的成功率极低,IVF成功率也只有约40%。张毅实验室他们找到了8个志愿者进行SCNT,发现胚胎注射KDM4A,也可以把囊胚着床率提高到20%以上,产生的hESC可以形成有各胚层的畸胎瘤(Cell Stem Cell 2015)。

     在前不久Cell发表的克隆猴的研究中,中科院神经科学研究所的团队也利用胚胎注射KDM4A的方法,获得了克隆猴(Cell 2018)。但他们当时采用了127个成纤维细胞做SCNT,只拿到2个存活的后代,成功率仍然较低,说明还有其它的重编程障碍。他们发现SCNT囊胚的Xist (X-inactive specific transcript)在雌性没有被失活一个,在雄性也是表达的。而IVF是雌性失活一个,雄性失活。

     张毅实验室研究发现,小鼠SCNT胚胎注射Kdm4d确实不能突破Xist reactivation的障碍,但是如果胚胎注射H3K27me3的去甲基化酶Kdm6b,可以部分解除Xist reactivation的障碍。H3K9me3和H3K27me3的去甲基化酶mRNA注射联用,获得后代的成功率可以提高到约20%。同样地,敲除Xist也可以提高SCNT成功率到50%。不过即便如此,SCNT的成功率还是低于IVF,表明还有更多的障碍需要打破。

      在第二部分中,张毅教授又介绍了他们实验室利用小鼠成瘾模型,对神经科学中的表观遗传学的研究。

      张毅实验室构建了小鼠的药物成瘾模型,通过细胞分型、转录组分析,确定了药物成瘾中的一类关键细胞是多巴胺神经元,进而通过转录组、DHS-seq分析、转录因子motif分析,找到了多巴胺神经元中,对成瘾起关键作用的一个关键基因,敲除它后,虽然很少的基因的表达受到影响,但却导致小鼠的爬杆能力、游泳能力、运动协调能力显著降低,但悬挂实验证明小鼠的肌肉强度没有降低。进一步的功能和机制研究仍在继续。

      在提问环节,师生们踊跃提问,气氛热烈。

      张毅教授的学术报告使得听众们获益匪浅,最后大家用热烈的掌声对张毅教授的精彩报告表示感谢。会后,又有很多同学与张毅教授热烈讨论,张毅教授也一一耐心解答。下午,张毅教授还同我院部分年轻PI进行了单独的交流,这对我院青年PI的成长具有重要的意义。


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