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我院何祥火课题组在非编码RNA与肝癌发生发展领域取得重要进展

发表时间:2018-04-25  |  阅读次数:1155次  |  字体大小 [ ]

       非编码RNA(Non-coding RNA, ncRNA)是指一类由基因组转录而来,不翻译成蛋白质,在RNA水平上行使生物学功能的RNA分子。基因组学研究表明,哺乳动物基因组只有不到2%转录为蛋白质,而超过98%转录为非编码RNA(ncRNA)。ncRNA根据长度大小分为小RNA,如microRNA,siRNA,piRNA, LncRNA以及环状RNA等。长链非编码RNA(Long noncoding RNAs , lncRNAs)是一类长度大于200个核苷酸、没有或者微弱编码蛋白能力的非编码RNA。近年研究发现,lncRNA广泛参与各种生物学过程,如调控细胞增殖、细胞转移、细胞分化、细胞凋亡等;LncRNA的异常表达与人类各种疾病尤其与恶性肿瘤的发生发展密切相关;LncRNA可作为癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和发展中发挥重要调控作用,为揭示肿瘤发病机制提供新的切入点,有望成为新型肿瘤分子标志物和治疗靶点,为肿瘤患者的精准治疗提供理论基础。LncRNA数量繁多,大部分lncRNA功能不清,绝大多数lncRNAs分子调控机制不明确。虽然已经发现一些与肝细胞肝癌(HCC)发生发展与转移密切相关的 lncRNA,但仍只是冰山一角。

        2018年4月20日,我院何祥火教授、赵莹珺副教授及中山医院高强主任医师合作在《Nature Communications》杂志发表了题为“The LINC01138 drives malignancies via activating arginine methyltransferase 5 in hepatocellular carcinoma”的研究成果。该研究鉴定了一个肝癌候选促癌LincRNA LINC01138,揭示了IGF2BP1/IGF2BP3-LINC01138-PRMT5通路在肝癌发生发展过程中的分子机制,此外,还发现LINC01138的高表达可作为肝癌患者临床预后判断的分子标志物,同时IGF2BP1/IGF2BP3- LINC01138-PRMT5信号轴还可作为LINC01138高表达肝癌患者靶向药物治疗靶点,为肝癌的治疗提供新的视角。文章的第一作者为李哲博士、张继伟博士和刘歆阳博士;通讯作者为何祥火教授、赵莹珺副教授及高强主任医师。

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    在这项研究中,研究人员在染色体1q21.2鉴定了一个肝癌候选促癌LincRNA linc01138,其拷贝数在肝癌中发生显著扩增,且在肝癌组织中的表达水平显著上调。高表达的肝癌患者肿瘤体积较大,且高表达与肝癌患者的甲胎蛋白含量以及乙肝表面抗原阳性呈正相关。而且高表达肝癌患者预后较差。体外与体内功能实验揭示linc01138可以显著促进肝癌细胞的增殖、侵袭与转移能力。另外,研究发现LINC01138可以直接结合胰岛素样生长因-2信使RNA结合蛋白1/3(IGF2BP1和IGF2BP3)和精氨酸甲基化转移酶5(PRMT5)。其中,与IGF2BP1和IGF2BP3的直接结合参与调控LINC01138 RNA水平的稳定性,而与PRMT5的活性区域S腺苷甲硫氨酸结合结构域(SAM-binding domain)的直接结合能够抑制PRMT5的泛素化降解并增加PRMT5的蛋白稳定性。PRMT5的特异性小分子抑制剂,如PJ-68和HLCL-61,可以通过竞争性的结合在PRMT5蛋白的SAM-binding domain,扰乱LINC01138与PRMT5的结合,从而打破LINC01138对PRMT5蛋白稳定性的调控作用,达到抑制肝癌细胞生长转移的效果。

结论:在肝癌中,LINC01138的高表达可作为肝癌患者临床预后判断的分子标志物,同时IGF2BP1/IGF2BP3- LINC01138-PRMT5信号轴可作为LINC01138高表达肝癌患者靶向药物治疗靶点,为肝癌的治疗提供新的视角。

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 The LINC01138 drives malignancies via activating arginine methyltransferase 5 in hepatocellular carcinoma. Nat Commun. 2018 Apr 20;9(1):1572.

 


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