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我院PI叶丹教授团队揭示SIRT5调控细胞氧化应激能力新机制

发表时间:2018-03-02  |  阅读次数:1214次  |  字体大小 [ ]

       2018年2月27日,生物医学研究院叶丹团队在《EMBO Reports》上发表研究性文章,揭示了SIRT5调控细胞氧化应激能力新机制。SIRT5是Sirtuins中的一员,与家族其他成员不同,它具有极低的去乙酰化酶活性,主要调控三种新的赖氨酸修饰——琥珀酰化、丙二酰化和戊二酰化。以往研究报道,SIRT5蛋白广泛分布于细胞核、细胞质和线粒体。利用质谱分析技术,人们已鉴定了上千个SIRT5的潜在底物,而SIRT5对其底物蛋白的调节机制及其生物学功能却知之甚少。2016年,叶丹、余红秀教授团队曾报道SIRT5在细胞抵抗氧化过程中发挥重要作用。首次发现SIRT5通过去琥珀酰化和去戊二酰化修饰,分别激活NADPH产生相关代谢酶IDH2和G6PD的活性,进而调控细胞氧化应激能力,相关成果发表在EMBO Reports。

      在论文中,叶丹教授团队报道SIRT5蛋白除了定位于细胞核、细胞质和线粒体,还通过其N端过氧化物酶体定位信号PTS2定位于过氧化物酶体。在SIRT5敲低细胞系中,细胞核、线粒体、过氧化物酶体亚细胞水平的过氧化氢(H2O2)产生显著上升,这与SIRT5敲低导致过氧化物酶体中H2O2产生关键代谢酶ACOX1的琥珀酰化增加,促进具高活性的ACOX1二聚体形成相关。换言之,SIRT5通过去琥珀酰化修饰抑制H2O2产生相关代谢酶ACOX1活性,降低胞内H2O2生成,为解析SIRT5如何在细胞抗氧化过程中发挥作用提供了新机制。

      2011年全球最新统计,肝癌发病率在常见癌症中排行第5,而死亡率则排第2位。近年来在世界范围内肝癌发病率呈现上升趋势,其中55%的病例在中国。众所周知,肝脏是机体物质合成代谢最主要场所,氧化损伤是肝癌发生发展的主要诱因之一。叶教授团队发现,与Sirtuins家族其他成员相比,SIRT5表达在肝癌组织中下调尤为显著。通过与复旦大学附属中山和华山医院临床团队合作,他们发现SIRT5蛋白在肝癌中显著下调,伴随着组织中内源ACOX1蛋白琥珀酰化水平上升和酶活性上调、DNA氧化损伤加剧。

 

 

 

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1 SIRT5通过去琥珀酰化调控ACOX1机制模式图

 

Xiu-Fei Chen, Meng-Xin Tian, Ren-Qiang Sun, Meng-Li Zhang, Li-Sha Zhou, Lei Jin, Lei-Lei Chen, Wen-Jie Zhou, Kun-Long Duan, Yu-Jia Chen, Chao Gao, Zhou-Li Chen, Fang Wang, Jin-Ye Zhang, Yi-Ping Sun, Hong-Xiu Yu, Yu-Zheng Zhao, Yi Yang, Wei-Ren Liu, Ying-Hong Shi, Yue Xiong, Kun-Liang Guan, Dan Ye*. SIRT5 inhibits peroxisomal ACOX1 to prevent oxidative damage and is downregulated in liver cancer. EMBO Reports. 2018. DOI: 10.15252/embr.201745124 [Epub ahead of print].

通讯作者为复旦大学叶丹教授。复旦大学博士研究生陈修斐为第一作者。

 


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