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我院双聘PI赵世民和徐彦辉合作成功揭示氨基酸感知信号通路

发表时间:2017-12-01  |  阅读次数:138次  |  字体大小 [ ]

       营养代谢物质在细胞内如何被感知是至今未被阐明的生物医学领域重要科学问题。近年研究发现,细胞对葡萄糖衍生物果糖1,6-二磷酸、谷氨酰胺和精氨酸等代谢物的感知分别调控AMPK和mTORC1等重要的细胞信号通路,彰显了代谢物感知的重要性。尽管如此,细胞如何系统感知某一类代谢物并传递其信号的研究依然所知甚少。

        氨基酸是细胞内最重要的一类代谢物,除参与蛋白质合成外,众多氨基酸还参与不同的重要信号通路调控。比如,亮氨酸可以激活mTORC1信号通路,谷氨酰胺可以抑制细胞凋亡相关信号通路。尤其让人疑惑的是,参与蛋白质合成的亮氨酸tRNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶分别可以激活mTORC1信号通路6和细胞凋亡相关信号通路,一些导致疾病的tRNA合成酶的突变,如甘氨酸tRNA合成酶等tRNA合成酶的突变并不影响其氨基酸的识别和激活,却导致如腓肠肌萎缩症等神经性疾病,无法用蛋白质合成紊乱来解释病因。氨基酸如何被感知,tRNA合成酶是否参与了氨基酸的感知和信号传导,长期未能被破解。

       我院赵世民、徐薇、徐彦辉团队通过近五年的研究发现,tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外,还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能。当细胞内某种氨基酸水平升高的时候,它会结合其对应的tRNA合成酶,生成的活性中间体氨酰AMP,结合了氨基酸的tRNA合成酶的同时,促进它与特定的胞内蛋白质相互结合,并通过生成的活性中间物修饰其相互作用蛋白,把这个氨基酸修饰到底物的赖氨酸上。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变,将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。他们进一步发现,修饰到底物蛋白质赖氨酸上的氨基酸至少可以被包括去乙酰化酶在内的去修饰酶移除。因此,氨基酸修饰是动态可逆的蛋白质翻译后修饰。被氨基酸修饰后的蛋白质发生功能改变,比如,亮氨酸可以通过亮氨酸tRNA合成酶(LARS)修饰mTOR复合体的蛋白RagA,在亮氨酸浓度升高的时候激活mTOR;而谷氨酰胺可以通过谷氨酰胺tRNA合成酶(QARS)修饰并失活调控细胞凋亡的蛋白ASK1,在谷氨酰胺浓度升高的时候抑制细胞凋亡。


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       这些研究首次发现了tRNA合成酶和去乙酰化酶的全新功能,为解决困扰人们多年的氨基酸感知和信号传导的问题打开了新的窗口。基于这些发现,人们将有可能阐明不同氨基酸如何特异调控不同信号通路,不同tRNA合成酶突变如何导致不同人类疾病的机制并开发全新的干预策略。

       这项研究成果于2017年11月30日发表在国际营养代谢顶级期刊《细胞代谢》(Cell Metabolism)。复旦大学附属妇产科医院、生物医学研究院、遗传工程国家重点实验室和生命科学学院是文章的并列第一完成单位。何吓俤博士(复旦大学生命科学学院博士,2017年国家“博新计划”入选者)是本论文第一作者,遗传工程国家重点实验室PI,复旦大学附属妇产科医院赵世民教授领导了该研究,复旦大学生物医学研究院徐薇副研究员和徐彦辉教授在氨基酸修饰的发现、功能研究以及结构生物学研究中做出主要贡献,是论文的共同通信作者。本研究还得到中科院上海生化细胞所王恩多院士课题组和复旦大学生命科学学院唐惠儒教授课题组的协助。项目受到了国家自然科学基金、科技部重大研究计划、上海市基础研究经费的支持。

 


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