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生物医学研究院温文玉课题组揭示HECT型泛素连接酶 Itch的酶活性调控机制

发表时间:2017-09-05  |  阅读次数:360次  |  字体大小 [ ]

        Nedd4家族E3泛素连接酶是HECT型泛素连接酶中最大的一个家族,它们是细胞生长、增殖的重要调节蛋白,其酶活性的失调与许多癌症和疾病密切相关。Nedd4家族成员由于分子内相互作用而使其自身的酶活性受到抑制,但整个家族成员的酶活性调控机制尚不清楚。温文玉课题组利用X射线晶体学及NMR方法解析了该家族成员Itch的自抑制结构,并进一步揭示了其活性调控及激活机制。此项工作于7月26日在线发表在EMBO reports杂志上,祝康、山泽林和陈星为本文共同第一作者,温文玉研究员为通讯作者。


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      研究工作发现Itch的WW2结构域及随后的一段Linker(L,连接区)直接结合在HECT结构域上,并通过变构效应抑制E2-E3的泛素转移过程。结合接头蛋白(如Ndfip1)或者JNK1介导的PRR区域磷酸化可以激活Itch,这两种激活方式都依赖于结合WW2从而释放出HECT结构域。进一步研究发现,异常激活的Itch会引起神经发育过程中大脑皮层神经元迁移缺陷。

     同期,约翰霍普金斯大学的Philip A. Cole教授课题组在Mol Cell上发表文章,揭示了Nedd4家族另一成员WWP2的自抑制结构,与该Itch自抑制结构非常相似。不同的是,Philip A. Cole课题组强调了基于Linker的活性调控及激活机理,而温文玉课题组则探讨了Nedd4家族保守的WW结构域对于HECT的调节,两种机制相互补充。这项工作为理解Nedd4家族的活性调控机理,以及Nedd4家族成员失调相关疾病的药物设计提供了结构基础。该研究得到了国家973计划及国家自然科学基金的支持。


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