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研究院MCB实验室在《Oncogene》杂志在线发表最新研究成果

发表时间:2016-01-08  |  阅读次数:30次  |  字体大小 [ ]

       2016年1月4日,复旦大学生物医学研究院分子与细胞生物学实验室(复旦MCB)在Oncogene杂志上发表了科研论文,题为“KDM2B/FBXL10 targets c-Fos for ubiquitylation and degradation in response to mitogenic stimulation”,该论文第一作者为韩笑然,通讯作者为熊跃教授。该研究首次阐明了组蛋白去甲基化酶KDM2B作为泛素连接酶的新功能,并揭示了其在促细胞分裂因子诱导下对c-Fos蛋白的分子调控机制。

       组蛋白去甲基化酶KDM2B(又称作FBXL10),在干细胞自我更新、体细胞重编辑、细胞衰老和肿瘤发生中起到重要调控作用。KDM2B蛋白含有多个功能域,其中,JmjC功能域具有催化H3K36去甲基化的活性,而CxxC锌指结构域能够识别CpG岛并招募PRC1转录抑制复合体。在本研究工作中,作者发现KDM2B可以通过其F-box功能域与CUL1-RING等蛋白相互结合,构成SCFKDM2B泛素连接酶复合体。该复合体可通过KDM2B招募原癌蛋白c-Fos并进行多泛素化修饰,促进后者的降解,从而对细胞内c-Fos的蛋白水平发挥重要的调控作用。

       c-Fos是AP-1转录因子复合体的重要组成之一,参与了细胞增值、分化、转化、凋亡以及发育和免疫应激等多种生理功能的调控。c-Fos通常维持在极低的蛋白水平,但在细胞因子刺激下可以迅速地积累,这归因于其转录的激活和蛋白稳定性的增加。c-Fos转录调控机制的研究已经较为透彻,但其泛素化调控蛋白降解机制的研究还有很多空缺。作者进一步揭示,表皮生长因子EGF可诱导c-Fos蛋白的374位丝氨酸发生磷酸化修饰,该修饰阻断了c-Fos与KDM2B的结合,从而避免了其被SCFKDM2B复合体降解,增强了c-Fos蛋白的稳定性,从而促进了细胞的快速生长。而在正常生理状态下,KDM2B通过负调节c-Fos的蛋白量抑制了细胞的异常增值和生长。

       最后,作者分析了多个肿瘤来源的突变型KDM2B,发现这些突变都会导致其C端c-Fos识别区域的缺失,从而丧失了负调控c-Fos蛋白以及抑制细胞异常生长的能力,促进了肿瘤细胞的快速增值。这一报道也是首次将KDM2B的生理功能与其在多种肿瘤中的高突变频率相联系。

 

作者:韩笑然

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