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研究院MCB实验室在《Cell Report》杂志在线发表最新研究成果

发表时间:2015-12-18  |  阅读次数:37次  |  字体大小 [ ]

       2015年12月11日, 复旦大学生物医学研究院分子与细胞生物学实验室(复旦MCB)在Cell Report杂志上发表了科研论文,题为“Oncometabolite D-2-Hydroxyglutarate Inhibits ALKBH DNA Repair Enzymes and Sensitizes IDH Mutant Cells to Alkylating Agents”,该论文第一作者为王璞(博后),在熊跃、管坤良和叶丹教授的共同指导下完成了该项研究。论研究发现了肿瘤来源的IDH突变所生成的代谢小分子D-2-羟基戊二酸(D-2-HG)可以抑制DNA修复酶ALKBH家族,导致有IDH突变的肿瘤细胞对烷基化试剂引起的DNA损伤更加敏感。

        联合使用烷基化试剂甲基苄肼(Procabazine)、环己亚硝脲(Lomustine,别名CCNU)和微管药物长春新碱(Vincristine)是一种经典的化疗方法(简称PCV),用于脑胶质瘤的临床治疗。 近期的临床数据表明,PCV疗法对异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的脑胶质瘤病人效果明显,但机制不明。IDH点突变会产生一个新的酶活,生成一种细胞内原来基本没有的代谢小分子,D-2-HG。MCB课题组以往的研究成果表明,D-2-HG和细胞内一类重要的代谢中间产物α-KG在结构上相似,可以竞争性地占据很多酶活性中心的α-KG结合位点,但不能像α-KG一样作为酶的辅因子,从而抑制了这些酶的催化活性。在本论文发表前,被广泛接受的受D-2-HG抑制的酶包括参与表观遗传的Tet家族DNA去甲基化酶以及JmjC家族组蛋白去甲基化酶。研究证明突变的IDH通过产生和积累D-2-HG,抑制DNA和组蛋白去甲基化,导致表观遗传的非稳定性,从而引发肿瘤。

       导致表观遗传的非稳定性是否为IDH突变引发肿瘤的唯一机制是该课题的主要方向。人体细胞表达60多个不同的α-KG依赖的酶,而D-2-HG在IDH突变的细胞内浓度非常高(约5-25mM),理论上来讲足以抑制相当一部分依赖α-KG的酶的活性。该研究发现,D-2-HG可以抑制依赖α-KG的ALKBH家族DNA修复酶。在表达IDH突变蛋白的细胞中,DNA烷基化损伤修复速度的降低和DNA损伤的积累,导致细胞更容易被烷基化试剂杀死。这种对烷基化试剂的过度敏感性依赖于IDH突变酶的活性及其催化生成的D-2-HG。该研究表明,DNA修复系统的损伤也有可能是IDH突变促进肿瘤发生的机制之一,同时还提示,对于治疗IDH突变的肿瘤,传统的烷基化试剂化疗药物的潜力仍有待挖掘。

作者:干薇

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