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MCB实验室分别在《MOLECULAR CELL》、《EMBO JOURNAL》上发表论文

发表时间:2015-04-03  |  阅读次数:34次  |  字体大小 [ ]

       2月, 《MOLECULAR CELL》刊载了研究院熊跃、管坤良和叶丹课题组的科研论文,题为“WT1 recruits TET2 to regulate its target geneexpression and suppress leukemia cell proliferation”,该研究首次提出了“该研究序列特异性TET2招募因子”的全新概念,并从分子水平上解析了“在AML中TET2与WT1基因突变互斥”这一遗传学现象。被选为《MOLECULAR CELL》的编辑推荐文章,来自西班牙庞培法布拉大学的Thomas Graf教授在为《MOLECULAR CELL》撰写的评论(Preview)中指出,“WT1-IDH‐TET2通路可能具有广泛的抑癌作用”、“在肿瘤和干细胞生物学领域,有越来越多的研究将会关注WT1‐IDH‐TET2这条极具吸引力的新通路”。 该工作一经发表,即被《CANCER DISCOVERY》的编辑选为亮点文章(highlight),在highlight(covery:Epigenetics 一栏被专文评述(doi:10.1158/2159‐8290. CD‐RW2015‐013)。

       TET2基因在急性髓性白血病(AML )中发生高频率突变(突变率约为~20%),且这些突变影响了TET2蛋白的活性,最终引起疾病发生。2015年2月,复旦大学生物医学研究院分子与细胞生物学科研团队(Fudan MCB)在国际上率先报道了TET2与转录因子WT1之间存在直接的蛋白‐蛋白相互作用;WT1可作为TET2的招募因子,将TET2募集到基因组上特定的DNA序列,即WT1靶基因启动子区域,行使其去甲基化酶功能,激活WT1靶基因转录。

 

 

       3月,熊跃、管坤良和叶丹课题组又在《EMBO JOURNAL》杂志上发表了科研论文,题为:“SIRT3-dependent GOT2 cetylation enhances the malate-aspartate NADH shuttle activity to promote pancreatic tumor growth”,该研究首次报道了蛋白乙酰化修饰通过影响GOT2与MDH2蛋白结合状态,调控线粒体苹果酸‐天冬氨酸穿梭系统效率的全新分子机制(图2),为靶向苹果酸‐天冬氨酸穿梭系统,干预肿瘤细胞能量代谢的新型抗癌药物研发提供了药物作用靶点。

       谷草转氨酶GOT2是苹果酸‐天冬氨酸穿梭系统位于线粒体中的关键组分,在细胞能量代谢过程中发挥着重要作用。2015年3月,复旦大学生物医学研究院分子与细胞生物学科研团队(Fudan MCB)在国际上率先报道,在细胞内>40%的GOT2蛋白其K159,K185,K404三个位点被乙酰化修饰,SIRT3介导的GOT2 3K(K159, K185, K404)位点去乙酰化,虽不影响GOT2酶活性,却可以削弱GOT2与MDH2之间蛋白相互结合;反之,GOT2 3K位点被乙酰化,不影响GOT2酶活性,却可增强GOT2与MDH2之间蛋白相互结合,促进细胞内能量物质ATP生成,并以NADPH的形式为细胞提供还原力,促进pancreatic cancer细胞增殖和肿瘤生成。该研究还发现与正常癌旁组织相比,SIRT3在pancreatic cancer组织中表达普遍下调。相应地,GOT2 K159乙酰化水平在pancreatic cancer组织中普遍上升,提示SIRT3在pancreatic cancer发生过程中很可能作为一个抑癌因子,通过影响GOT2乙酰化水平调控线粒体苹果酸‐天冬氨酸穿梭系统效率,从而影响细胞能量代谢。

 

 

作者:MCB课题组

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