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我院PI在Genes & Development发表重要研究论文

发表时间:2010-05-10  |  阅读次数:55次  |  字体大小 [ ]


             近期,我院全职PI徐彦辉教授和我院分时PI管坤良教授合作,在Genes & Development(IF=13.6)发表重要研究论文。该工作首次解析了Hippo信号通路中YAP-TEAD转录因子复合物的结构;清晰地展现出YAP与TEAD的结合位点;初步阐明了YAP-TEAD的作用机制。  

  

生物体中组织器官大小和体积的调控一直是生物学研究的最基本的问题之一。Hippo信号通路属于抑制生长性信号通路,在进化过程中非常保守,多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo信号通路。最早在果蝇中发现的Hippo信号传导路径是调节细胞大小,器官体积的主要信号通路,果蝇中Hippo信号通路的成员都能在高等生物中找到对应的同源物。在哺乳动物中,通路上游的膜蛋白受体感受到胞外的生长抑制信号后,经过一系列激酶复合物的磷酸化级联反应,最终将磷酸化下游的效应因子YAP。磷酸化的YAP与细胞骨架蛋白相互作用,被滞留在胞质内,不能进入细胞核行使其转录激活功能。

YAP具有转录激活功能,主要与核内转录因子TEAD结合,激活下游促进细胞生长,抑制细胞凋亡的基因转录,如cyclin E、cIAP1等。从2006年至今,多种一流杂志发表了有关上游激酶复合物如何调控YAP、YAP和TEAD复合物如何调控基因转录等方面的文章,并且报道了YAP作为癌基因,在肿瘤、甚至癌症中的重要作用。但是YAP和TEAD蛋白的三维立体结构尚无报道,对于两者互相结合机制也不清楚,为此本实验室通过与UCSD管坤良教授合作,展开对此复合物的三维结构研究,从分子水平阐明两者的相互作用机制。

我们主要利用蛋白质结晶的技术,获得包含YAP-TEAD结合位点的复合物结构(图1)。


 

图1:YAP-TEAD复合物立体的三维结构

基于对三维结构的分析,我们找出了YAP与TEAD的结合区域,对各种区域的突变体进行生化分析,确定出最重要的结合位置(图1:红色)及其中关键的氨基酸残基(图2)。在细胞实验体系,验证了关键氨基酸残基对于YAP与TEAD结合和调控下游基因的转录的影响。

图2:YAP与TEAD关键结合位点中氨基酸

本项研究首次解析了Hippo信号通路中YAP-TEAD转录因子复合物的结构;清晰地展现出YAP与TEAD的结合位点;初步阐明了YAP-TEAD的作用机制;通过晶体结构解释了一种遗传疾病(视网膜萎缩)的治病机理;通过生物化学、细胞生物学实验证明了YAP与TEAD结构和功能的关系,为未来的药物设计提供了结构生物学基础。

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