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复旦大学徐彦辉研究组在DNA甲基化调控机制方面又取得重要成果

发表时间:2014-11-27  |  阅读次数:42次  |  字体大小 [ ]

      2014年11月11日,复旦大学生物医学研究院研究员徐彦辉带领其课题组成员在《自然》杂志在线发表了题为“Structural insight into autoinhibition and histone H3-induced activation of DNMT3A”的研究成果,首次报道了人源DNA甲基转移酶DNMT3A抑制状态和激活状态的晶体结构,揭示了基因组DNA甲基化修饰建立的分子机制。这也是徐彦辉课题组继2013年在《Cell》报道DNA去甲基化关键蛋白TET2与DNA复合物的三维结构之后,在表观遗传学领域的又一重要发现。

      众所周知,人体的DNA存在一种至关重要的化学修饰,即甲基化修饰,它对决定特定基因的表达或失活起着开关的作用 。基因组上DNA甲基化在胚胎发育过程中发挥着 重要作用,甲基化模式的紊乱与许多癌症及发育失调综合征有密切关系。这个修饰是由DNA甲基转移酶DNMT3A及其家族成员完成的。在急性骨髓性白血病(AML)患者中,编码DNMT3A的基因经常是携带突变的,并且携带突变的患者往往预后更差。DNMT3A如何在基因组上精确建立DNA甲基化,一直是这个领域研究的难点和热点。

      徐彦辉课题组研究发现,执行DNA甲基化修饰的酶(DNMT3A)有催化单元和调节自身活性的调节单元,调节单元结合催化单元并抑制其与DNA的结合,从而使DNMT3A处于低活性的状态,保证DNMT3A不会随意在基因组上建立甲基化修饰。基因组上大量存在的组蛋白H3能够结合其调节单元,引导调节单元离开催化单元,使催化单元充分暴露并容易接触到DNA,即产生高活性状态的DNMT3A。如果组蛋白H3第四位赖氨酸有甲基化修饰,DNMT3A也不被激活。生物体利用该机制保证了只有在无修饰组蛋白H3存在的基因组附近,DNMT3A才会处于高活性状态,周围的DNA才可以发生甲基化修饰,使得甲基化只出现在需要的基因组区域。这项工作首次从分子水平上揭示了DNMT3A活性调控的机制,丰富了人们对DNA甲基化建立机制的认识。

      该项研究是由徐彦辉课题组与上海光源、国家蛋白质科学基础设施、中国科技大学、中国科学院生化与细胞生物学研究所、中国科学院生物物理研究所,清华大学等多家单位合作完成,并得到了国家自然科学基金面上及重点项目(31270779, 31030019)资助。

http://www.nsfc.gov.cn/publish/portal0/tab38/info46193.htm

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